【項(xiàng)目名稱】吡非尼酮原料及片
【劑型】片劑
【注冊分類】3+3類
【規(guī)格】200mg/片
【藥品名稱】
通用名：吡非尼酮
英文名：Pirfenidone
結(jié)構(gòu)式：
分子式： C12H11NO
分子量：185.22
CAS 登錄號：53179-13-8
【藥理作用】
吡非尼酮（Pirfenidone ，PFD）是一種有效的細(xì)胞因子抑制劑，能夠通過參與調(diào)節(jié)某些因子，抑制成纖維細(xì)胞的生物學(xué)活性，導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑，基質(zhì)膠原合成減少。目前發(fā)現(xiàn)PFD作用的靶因子主要有以下幾種:轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-βl）、血小板衍化生長因子(PDGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)和其他炎癥因子等。
作用機(jī)制：
1. 清除活性氧(ROS)，抑制脂質(zhì)過氧化
在纖維化發(fā)病過程中的早期炎癥階段，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的髓過氧化物酶、超氧化物歧化酶可以催化H2O2等過氧化物形成ROS如羥自由基和超氧陰離子，ROS可以損傷DNA雙鏈，使DNA雙鏈斷裂，ROS可以使脂質(zhì)發(fā)生過氧化，放大炎癥反應(yīng)，ROS具有細(xì)胞毒性，可以對實(shí)質(zhì)細(xì)胞造成損傷，破壞組織的正常結(jié)構(gòu)，始動后續(xù)的纖維化過程。吡非尼酮的攝入可以明顯地降低BL誘導(dǎo)的肺纖維化倉鼠的肺超氧化物歧化酶的活性；吡非尼酮可以抑制羊肝微粒體NADP依賴的脂質(zhì)過氧化，并且這種作用呈劑量依賴性，當(dāng)吡非尼酮濃度為6μmol·L-1時(shí)，可以使50%的脂質(zhì)過氧化受到抑制；吡非尼酮是羥自由基強(qiáng)有力的清除劑，呈劑量依賴性，清除率為5.4×109mol·s-1，當(dāng)吡非尼酮濃度為2.5μmol·L-1時(shí)，可以使羥自由基的活性下降50%。
2. 抑制TGF-β基因的過度表達(dá)，減少TGF-β的生成
TGF-β對炎癥具有放大作用，是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞強(qiáng)有力的化學(xué)趨化劑，活化的巨噬細(xì)胞可以分泌TGF-β，TGF-β可以通過正反饋的形式誘導(dǎo)自身的合成和分泌，故TGF-β在整個(gè)纖維化的病理生理過程中保持高水平；TGF-β可以通過血小板源性的生長因子(PDGF)的生成而刺激成纖維細(xì)胞的增殖，在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平上增加纖維連接素和膠原基因的表達(dá)，從而增加細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成；通過降低絲氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶、膠原酶等基質(zhì)降解酶的生成而減少ECM的分解；TGF-β亦可以通過增加金屬蛋白酶組織抑制因子和纖溶酶原激活抑制因子等特異性的蛋白酶抑制劑的合成而減少ECM的分解。BL誘導(dǎo)的肺纖維化倉鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的TGF-β的含量比非纖維化對照組明顯升高，飼喂吡非尼酮后顯著下降，吡非尼酮抑制TGF-β基因表達(dá)，使表達(dá)水平下降33%。
3. 減少PDGF的生成
PDGF對間質(zhì)細(xì)胞具有化學(xué)趨化作用，PDGF和間質(zhì)細(xì)胞上的PDGF受體結(jié)合后可以引起間質(zhì)細(xì)胞的分裂增殖，誘導(dǎo)纖維連接素、膠原和氨基聚糖等基因的表達(dá)，從而在纖維化的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。BL誘導(dǎo)的肺纖維化倉鼠BALF中PDGF mRNA的含量比非纖維化對照組明顯升高，飼喂吡非尼酮后，PDGF含量顯著降低，但PDGF mRNA的含量無變化，提示吡非尼酮主要通過抑制PDGF的翻譯而發(fā)揮作用。
4. 抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)的生成，減輕炎癥反應(yīng)
TNF-α是一種致炎因子，可以引起和加重炎癥反應(yīng)，引起組織的損傷和壞死，啟動后續(xù)的組織修復(fù)和纖維化過程。體外培養(yǎng)試驗(yàn)證實(shí)，吡非尼酮可以在翻譯水平上抑制鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7 TNF-α的生成。給小鼠腹腔內(nèi)注射脂多糖和D-半乳糖胺誘發(fā)內(nèi)毒素血癥性休克，其血中TNF-α的含量明顯升高，預(yù)先給予或隨后給予吡非尼酮可明顯地使TNF-α降低，降低水平和吡非尼酮劑量及應(yīng)用時(shí)間有關(guān)，吡非尼酮劑量越大、應(yīng)用時(shí)間越早，TNF-α降低越明顯；病理檢查顯示肝細(xì)胞的壞死明顯減少，小鼠的中毒癥狀減輕，死亡率下降。
【適應(yīng)癥】
特發(fā)性肺纖維化。
【用法用量】
通常，成人初始劑量為200mg/次，每日三次（1日600 mg）飯后口服，根據(jù)患者情況可每次增加200 mg，逐漸增至600 mg /次（1日1800mg）。
根據(jù)癥狀可適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。
【國內(nèi)外上市信息】
吡非尼酮是由美國Marnac 公司開發(fā)，1997年4月，日本鹽野義制藥獲得日本、韓國和臺灣的開發(fā)權(quán)。2002年4月，InterMune公司獲得了該化合物除以上三個(gè)市場外的全球開發(fā)權(quán)。
2008年10月，本品由鹽野義制藥申請最先在日本獲批上市，商品名Pirespa。吡非尼酮成為第一個(gè)在全球獲得批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的藥物。此外，該藥已獲得美國FDA和歐洲藥品評價(jià)局的罕見病藥物授權(quán)。
【國內(nèi)申報(bào)情況】
藥審中心申報(bào)情況詳見下表：
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編號
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受理號
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藥品名稱
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申請類型
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注冊分類
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承辦日期
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企業(yè)名稱
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辦理狀態(tài)
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狀態(tài)開始時(shí)間
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4
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CXHL0900388
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吡非尼酮片
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新藥
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3.1
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2009-12-29
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陜西合成藥業(yè)
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在審評
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2009-12-10
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CXHL0900387
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吡非尼酮
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新藥
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3.1
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2009-12-29
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陜西合成藥業(yè)
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在審評
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2009-12-10
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3
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CXHL0900223
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吡非尼酮
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新藥
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3.1
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2009-08-11
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江蘇正大天晴藥業(yè)
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在審評
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2009-07-23
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CXHL0900224
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吡非尼酮片
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新藥
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3.1
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2009-08-11
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江蘇正大天晴藥業(yè)
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在審評
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2009-07-23
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2
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CXHL0900171
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吡非尼酮
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新藥
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3.1
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2009-06-26
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南京華威醫(yī)藥
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在審評
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2009-06-24
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CXHL0900172
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吡非尼酮片
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新藥
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3.1
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2009-06-26
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南京華威醫(yī)藥
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在審評
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2009-06-24
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1
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CXHS0900334
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吡非尼酮
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新藥
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1.1
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2010-03-15
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上海睿星基因技術(shù)
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在審評
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2010-3-3
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CXHS0900335
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吡非尼酮膠囊
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新藥
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1.1
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2010-03-15
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上海睿星基因技術(shù)
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在審評
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2010-3-3
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X0406924
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吡非尼酮
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新藥
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1.1
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2004-12-06
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上海睿星基因技術(shù)
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已發(fā)通知件
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2005-05-20
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X0406925
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吡非尼酮膠囊
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新藥
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1.1
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2004-12-06
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上海睿星基因技術(shù)
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已發(fā)批件
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2005-05-20
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批準(zhǔn)臨床研究信息：
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批準(zhǔn)臨床研究的新藥
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通用名
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吡非尼酮
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吡非尼酮膠囊
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英文名
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pirfenidone
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pirfenidone capsules
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批準(zhǔn)日期
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2005-5-11
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2005-5-11
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【國內(nèi)外有關(guān)該品種的知識產(chǎn)權(quán)情況】
經(jīng)檢索本品化合物專利為DE2555411（1974）；US3974281（1976）均已過期，1994美國Solomon Margolin申請了合成、抑制纖維化作用等相關(guān)專利（US5310562），經(jīng)檢索該專利無中國同族。本品另有一些合成方法及用途的專利，我們已經(jīng)進(jìn)行了充分的研究對這些專利進(jìn)行合理規(guī)避，可保證所研制產(chǎn)品及工藝不侵犯知識產(chǎn)權(quán)。
【臨床療效及市場前景】
特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 為間質(zhì)性肺疾?。?interstitial lung disease) 最為嚴(yán)重的一種表現(xiàn)形式，是以彌漫性肺泡慢性炎癥和間質(zhì)纖維化為主要病理特征的疾病。近年來間質(zhì)性肺纖維化的發(fā)病率呈上升趨勢。目前在世界范圍內(nèi)將近有500萬人罹患此癥，該類患者平均壽命僅為2.8年，每年約40000患者因之而死亡。此病在我國發(fā)病率也有明顯增加。
目前己知的引起肺纖維化的因素有：輻射和藥物，主要見于癌癥治療中放射治療和化療藥物引起的肺損傷；職業(yè)暴露，主要見于作業(yè)工人長期吸入粉塵所致的塵肺；遺傳因素，主要有囊性肺纖維化；其它因素還有結(jié)節(jié)病 (Sarcoidosis)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺結(jié)核、肺真菌感染、肺寄生蟲病哮喘、SARS、流感和禽流感病毒人間感染等。肺纖維化具有潛在的龐大發(fā)病基礎(chǔ)，許多常見的基礎(chǔ)性疾病均有可能引起肺部的纖維化，應(yīng)該引起醫(yī)學(xué)制藥領(lǐng)域的更大關(guān)注。而因職業(yè)和環(huán)境暴露引起的塵肺是相關(guān)從業(yè)人員的一大健康殺手。在我國，所有職業(yè)病中，危害最為嚴(yán)重的當(dāng)數(shù)塵肺。對于矽肺、礦工塵肺等相對常見的塵肺，除了采取有效防護(hù)措施外，迄今仍缺乏可靠而有效的治療方法。
目前對IPF的治療主要采用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，以對抗炎癥，僅有部分患者有效，但效果并不令人滿意。美國西雅圖華盛頓醫(yī)學(xué)中心大學(xué)的Ganesh Raghu博士認(rèn)為，皮質(zhì)激素加用或不加用一種免疫抑制劑的療法是用于IPF患者的最普遍的治療方法。但這類患者用皮質(zhì)激素的臨床有效率僅為20%-30%。Raghu認(rèn)為，IPF患者使用皮質(zhì)激素加用或不加用免疫抑制劑的療法的另一個(gè)問題是對最適劑量和治療療程所知甚少，且不良反應(yīng)的發(fā)生率高，此外，只有很少的資料支持皮質(zhì)激素用于這一適應(yīng)證。在我國，雖然2002年4月中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定了IPF的診斷和治療指南(草案)，但迄今尚沒有一種令人滿意的治療方法。
近年來的研究發(fā)現(xiàn)，肺成纖維細(xì)胞增殖、分化的改變可能在纖維化的形成和發(fā)展中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。因此人們開始關(guān)注抗纖維化藥物的效果。但現(xiàn)有的藥物不但效果不佳，且副作用較多。因此尋找一種有效而副作用小的藥物成為廣大研究者和臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。
吡非尼酮（Pirfenidone ，PFD）為70年代合成的小分子化合物，最初的研究發(fā)現(xiàn)其具有一定的抗炎作用。1994年P(guān)FD被美國Solomon Margolin申請了合成、抑制纖維化作用等相關(guān)專利（US5310562，該專利無中國同族），并以Marnae，Ine.(Dallas，TX，USA)公司的商標(biāo)名稱Deskar作為試驗(yàn)藥品注冊。
1995年Iyer等報(bào)道PFD可以改善博來霉素和環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的侖鼠和小鼠的肺纖維化。
1998年Iyer報(bào)道給予伴有PFD的食物可以阻止博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化侖鼠模型的肺纖維化。隨后越來越多的動物試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了PFD對于肺、肝、腎等不同組織的纖維化有抑制作用。
1999年Rgahu G等在一項(xiàng)用PFD治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary interstitial fibrosis，IPF）的前瞻性、開放性II期臨床研究中，給54位進(jìn)展期IPF患者口服PFD結(jié)果顯示患者1年生存率為78%，2年生存率為63%，治療前不斷惡化的肺功能經(jīng)PFD治療后開始穩(wěn)定，還可以使患者的激素和免疫抑制劑的用量逐漸減少，甚至停用，并使肺功能得到改善或穩(wěn)定，其中位生存期延長，副作用較小，患者耐受性良好。
Azuma等用PFD 20-200mg/kg·d治療了72例患者，IPF患者，IPF病情進(jìn)展得到控制。主要毒副作用包括，①中樞神經(jīng)系統(tǒng)：疲勞，頭疼，無力，偶爾嗜睡，降低劑量可使疲勞程度減輕，無患者停藥；②胃腸道：惡心，食欲不振，上腹不適，腹脹，腹瀉，便秘，2例患者因惡心停藥，大多數(shù)患者在使用抗酸劑后得到改善；③皮膚：光敏性皮疹，瘙癢，皮膚干燥、脫皮，色素沉著過度等，4例患者因皮疹停藥。在所有病例中，停藥后皮疹癥狀減輕。
日本鹽野義制藥臨床研究小組的H. Taniguchi， M. Ebina， Y. Kondoh等報(bào)道了，在多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照的III期臨床試驗(yàn)中，給275位IPF患者口服PFD超過52周，來評價(jià)PFD的有效性和安全性?；颊唠S機(jī)被分為高劑量組（1800mg/天）低劑量組（1200 mg/天），安慰劑組，人數(shù)分配為（2:1:2），最終有267為患者用來評價(jià)本品療效。52周中對肺活量（VC）以及無進(jìn)展生存期（PFS）的時(shí)間進(jìn)行評估。結(jié)果，治療組對比安慰劑組VC下降存在顯著性差異，安慰劑組VC下降為0.16升，對比高劑量組僅為0.09升，低劑量組0.08升，（P = 0.0416）；治療組患者無進(jìn)展生存期（PFS）的時(shí)間延長可能超過1年或更長。
吡非尼酮作為一種新型廣譜抗纖維化藥物，它能抑制膠原的合成，阻止甚至逆轉(zhuǎn)纖維化發(fā)生和瘢痕形成。本品易于為胃腸道所吸收，在體內(nèi)各組織中分布廣泛，可通過血腦屏障。基于本品對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的拮抗作用，有可能被用于多發(fā)性硬化癥(MS)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的治療。參考Pharmprojects數(shù)據(jù)庫，本品用于治療：①纖維變性，肝纖維化；②纖維變性，纖維化；③纖維變性，子宮纖維化；④多發(fā)性硬化，慢性漸進(jìn)性；⑤視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜病；⑥硬皮病；⑦創(chuàng)傷治愈；⑧良性前列腺增生等疾病的研究，正在進(jìn)行臨床，或等待注冊申報(bào)。
吡非尼酮作為第一個(gè)在全球獲得批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的藥物，成為纖維變性疾病患者的新希望。
