【項目名稱】阿加曲班原料及注射液
【注冊分類】化藥6+6類
【是否醫(yī)?！渴?
【劑型】原料+注射液
【規(guī)格】20ml ：10mg
【有效成分】本品有效成分為阿加曲班（Argatroban），其化學(xué)名稱為：（2R，4R）-4-甲基-1-[N2-（（R，S）-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰基）-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸一水合物
別名：阿加曲班一水合物、MCI-9038、DK-7419、OM-7005、アルガトロバン水和物
分子式：C23H36N6O5S?H2O
分子量：526.65
CAS號：141396-28-3
理化性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦，見光逐漸分解，水中極微溶解。
【藥理藥效】
1. 具有使人體血液凝固時間延長的作用
1） 使用本品2.25mg對健康成人進行30分鐘的靜脈滴注，部分促凝血酶原激酶時間（PTT）延長至1.57倍，凝血酶原時間（PT）延長至1.18倍。
2） 使用本品10mg對慢性動脈閉塞癥患者進行3小時的靜脈滴注后，APTT延至1.38倍。
2. 對患肢組織氧分壓等的波及作用
慢性動脈閉塞癥患者使用本品后，患肢的經(jīng)皮組織氧分壓、皮膚溫度、深部溫度均有明顯升高。
3. 選擇性抗凝血酶作用
在體外試驗中，本品強有力地抑制了介于凝血酶的纖維蛋白合成、血小板聚集以及血管收縮。但對其他類似于胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶的抑制作用極弱。該抑制作用對凝血酶是有選擇性的。
4. 對血液凝固時間的延長作用
在體外試驗中，活化部分凝血活酶時間（APTT）隨阿加曲班的濃度增加而延長，但未發(fā)現(xiàn)如肝素樣的急劇延長。
5. 對末梢動脈閉塞癥模型的效果
在大腿動脈注射乳酸引起的末梢動脈閉塞癥模型（大白鼠）中，發(fā)現(xiàn)本品有抑制病變進展的作用。
【適應(yīng)癥】
用于對慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎·閉塞性動脈硬化癥）患者的四肢潰瘍、靜息痛及冷感等的改善。
【用法用量】
成人常用量 一次10mg，一日2次，每次用輸液稀釋后，進行2～3小時的靜脈滴注。另，可依年齡、癥狀酌情增減藥量。
【國內(nèi)外上市信息】
日本三菱（Mitsubishi）原研，1990年最早在日本上市。2000在美國上市，德國2005年上市，2009年在歐盟注冊，2010年在芬蘭注冊。目前本品在日本除三菱以外尚有8家生產(chǎn)，并被日本藥局方JP16收載，在美國也有3家仿制獲批。
我國2002年批準(zhǔn)進口日本三菱的產(chǎn)品（商品名：諾保思泰，NOVASTAN），2005年天津藥物研究院研發(fā)的阿加曲班注射液以二類新藥獲批生產(chǎn)，目前仍為國內(nèi)獨家。
【產(chǎn)品優(yōu)勢及市場前景】
阿加曲班是合成的小分子藥物，為一價直接凝血酶抑制劑，阿加曲班直接與凝血酶的催化活性位點結(jié)合，不但滅活液相凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶，目前已批準(zhǔn)用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少及血栓癥、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、腦卒中溶栓等血栓性疾病。體內(nèi)外研究表明，它還抑制凝血酶的其他作用，如可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥過程及血管成形術(shù)后的再狹窄等。
2003年3月5日在美國中風(fēng)學(xué)會第28屆國際中風(fēng)大會上公布的多中心二期臨床試驗結(jié)果表明，阿加曲班在急性缺血性中風(fēng)治療中的療效顯著、安全性高。
目前為止世界上批準(zhǔn)的用于急性缺血性腦卒中治療的唯一的合成藥物。可在發(fā)病48小時內(nèi)用藥，治療有效率高，副反應(yīng)發(fā)生率低。
【臨床應(yīng)用情況】
阿加曲班的臨床應(yīng)用情況如下：
1.阿加曲班在外科手術(shù)中的應(yīng)用
臨床試驗證明，阿加曲班并不增加術(shù)后出血，也不對凝血一纖維蛋白溶解和血小板活性產(chǎn)生不良影響。在心血管手術(shù)中作為肝素的替代，阿加曲班是一種安全、有效和易用的抗凝劑，不引起任何術(shù)后出血并發(fā)癥，也不影響纖維蛋白溶解活性及其血小板功能。
2. 阿加曲班在下肢動脈血栓栓塞性疾病中的應(yīng)用
由于阿加曲班分子質(zhì)量小，對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶仍具有較強的抑制作用，對那些陳舊或者已經(jīng)部分肌化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成，對于慢性病變?nèi)匀挥邢喈?dāng)?shù)淖饔?。實驗顯示，無論體內(nèi)還是體外，與滅活液相凝血酶比較，只需要兩倍劑量的阿加曲班就可以中和與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶;要達到同樣程度的凝血酶滅活，水蛭素體外和體內(nèi)的劑量要分別達到液相的23倍和4000倍。
3.阿加曲班在腦血栓形成中的應(yīng)用
急性缺血性腦卒中病人在應(yīng)用阿司匹林的基礎(chǔ)上，無論加用普通肝素還是LMWH，都不能減少腦卒中導(dǎo)致的死亡和嚴(yán)重致殘，也不能防止再發(fā)生腦卒中，但有防止腦卒中病人發(fā)生深靜脈血栓形成的作用。實驗證明，阿加曲班可以降低繼發(fā)腦微血栓形成，改善局部側(cè)支腦血流，保護缺血半暗帶，是通過降低局部凝血酶活性來實現(xiàn)的。
在日本進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗入選急性缺血性腦卒中病人119例，發(fā)病5d內(nèi)治療組接受阿加曲班60m/d連續(xù)48h，接著20mg/d，連續(xù)5d，主要終點是隨訪28d病人整體神經(jīng)缺損改善情況。結(jié)果：隨訪28d，48h以內(nèi)應(yīng)用阿加曲班治療的病人，與對照組比較整體改善其有統(tǒng)計學(xué)意義（48h阿加曲班組改善率66.7%，對照組總體改善率只有23.7%，P<0.01）。阿加曲班組和對照組腦出血發(fā)生率分別為1/60和2/59，都是輕微臨床沒有癥狀的腦出血，此試驗導(dǎo)致阿加曲班在日本被批準(zhǔn)用于缺血性腦卒中的治療。
LaMonte總結(jié)了1005例發(fā)生HIT病人使用阿加曲班對神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的影響，與對照組比較，阿加曲班明顯減少HIT病人新發(fā)生的腦卒中，阿加曲班不增加腦出血的風(fēng)險在美國和加拿大進行的ARGIS-l試驗進一步評價阿加曲班治療腦卒中的安全性，176例病人初步結(jié)果顯示，腦卒中后12h以內(nèi)應(yīng)用阿加曲班顱內(nèi)出血與安慰劑比較沒有明顯增加。
4.阿加曲班在急性心肌梗死溶栓中的應(yīng)用
臨床試驗證明，阿加曲班的安全譜較好，在鏈激酶溶栓基礎(chǔ)上用阿加曲班不增加出血。
5. 阿加曲班在PCI后預(yù)防再閉塞中的應(yīng)用
研究數(shù)據(jù)提示，PCI后應(yīng)用阿加曲班能潛在的預(yù)防再閉塞。
美國FDA批準(zhǔn)阿加曲班用于發(fā)生血小板減少癥（HIT）或者存在HIT危險的病人進行經(jīng)皮冠狀動脈介人干預(yù)。三項這樣的試驗結(jié)果顯示：98%使用阿加曲班的病人達到足夠的抗凝水平，手術(shù)即刻成功率為98%，而對照組為94%，沒有病人發(fā)生死亡或者心肌梗死，出血發(fā)生率阿加曲班更少?？傊赑CI病人，與歷史性對照普通肝素比較，阿加曲班的效果與安全性至少是相當(dāng)?shù)摹?
6.阿加曲班與HIT/HITTS
血小板減少癥/血栓綜合征（HIT/HITTS）是使用肝素后一個很嚴(yán)重的副作用，雖各地區(qū)、各種類肝素（牛源性>豬源性）所致的HIT/HITTS （牛源性>豬源性）肝素應(yīng)用時間等所致的HIT/HITIS發(fā)生率是不同的。但美國每年有近12的萬的人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成形術(shù)而接受肝素治療。這1200萬人當(dāng)中，有36萬人將出現(xiàn)HIT，其中可能有12萬人會出現(xiàn)血栓并發(fā)癥（中風(fēng)、截肢或死亡），而有3萬6千人可能會死亡。
2000年阿加曲班在美國被批準(zhǔn)治療HIT/HITTS。對于HIT/HITTS的抗凝治療，現(xiàn)采用的治療原則為：①停用肝素，改用直接凝血酶抑制劑（阿加曲班）；②不能單獨使用華法林抗凝（因為有加重血栓的危險）；③阿加曲班充分抗凝后（血小板數(shù)量恢復(fù)）再使用華法林比較安全。阿加曲班的推薦劑量為：每50kg接6m/h給藥。體重每增加10kg，阿加曲班每小時劑量增加1mg。
綜上，阿加曲班有望在以下疾病中發(fā)揮重要作用甚至成為首選藥物：
①所有肝素或者LMWH抗凝的替代品，包括：血管外科手術(shù)術(shù)中、術(shù)后抗凝，體外循環(huán)，血液透析，缺血性腦卒中，心肌梗死溶栓后，介入治療術(shù)中；
②既往有使用肝素的歷史，需要再次抗凝的病人：已經(jīng)發(fā)生HIT/HITIS的治療（首選藥物），發(fā)生HIT/HITIS后的繼續(xù)抗凝（首選藥物）；
③各種原因?qū)е碌耐庵軇用}閉塞性疾病。
