一、 概述
通用名：丁酸氯維地平
英文名：Cleviprex butyrate
產(chǎn)品名稱：4-（2，3-二氯苯基）-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基（1-丁酰氧基）甲脂
分子式：C21H23CI2NO6
分子量：456.32
CAS登錄號：167221-71-8
注冊分類：3.1
劑型：注射乳劑
給藥途徑：靜脈注射
規(guī)格：25MG/50ML(0.5MG/ML)\50MG/100ML(0.5MG/ML)
二：研發(fā)背景
近年來，隨著生活水平的不斷提高、老年人口的增長，高血壓正成為一種患病率極高的常見病。目前尚無有效的手段可以根治高血壓，一旦患上將伴隨終身并引起很多其他相關(guān)疾病、據(jù)國家衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，2003年中國居民高血壓患病率為26.2‰，其中城市居民高達(dá)54.7‰,患病率之高居各種慢性病之首。高血壓患病率近年來在中國呈上升趨勢，從1998年至2003年，幾乎翻了一倍，農(nóng)村居民患病率增長一倍有余。高血壓正嚴(yán)重危害人類生活水平及健康。同時(shí)“一次得病，終身用藥”的特點(diǎn)和龐大的患者群將為降壓藥物提供巨大的市場潛力。
根據(jù)流行病學(xué)資料，我國現(xiàn)有高血壓患者2億人，每年新發(fā)腦卒中200萬人，新發(fā)心肌梗死50萬人，死于心腦血管病300萬人，每年主要心血管的直接醫(yī)療費(fèi)達(dá)1300億元，其中用于高血壓的醫(yī)療費(fèi)達(dá)366億元。
在過去30年中，科研人員開發(fā)了幾類新藥：60年代的利尿劑，70年代的B-受體阻滯劑，80年代的鈣通道拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）。經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用，這些藥物治療效果得到了臨床醫(yī)生及患者的肯定。但在臨床應(yīng)用過程中，這些藥物的局限性也日漸明顯。
在各類抗高血壓藥物中，鈣拮抗劑占有40%以上的市場，居高榜首。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的市場份額逐年緩慢萎縮，而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的市場份額則從2004年的11.5%快速攀升到2007年的24.65%。
從各種的份額上看，2005年排名前5位的品種的份額為47.5%，2007年排名前5位品種的市場為44.33%，可見該市場的集中度較高。在2007年前20位品種中，鈣拮抗劑有6個，占40.21%的市場份額；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑有5個，占22.76%；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有3個，占10.71%；β -受體阻滯劑也有3個，占8.48%。在整個抗高血壓藥物醫(yī)院市場中鈣拮抗劑占據(jù)40%以上的市場份額，排在各類藥物首位。
鈣拮抗劑可用于各種程度的高血壓，尤其適用于高血壓或并發(fā)穩(wěn)定性心絞痛的老年患者。但心臟傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭患者禁用非二氫吡啶類拮抗劑；不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死時(shí)禁用速效二氫吡啶類拮抗劑。臨床治療高血壓應(yīng)優(yōu)選鈣拮抗劑的長效制劑。資料顯示，第一代CCB為原始型藥物，包括硝苯地平，維拉帕米和硫氮唑酮，因其作用時(shí)間短，又稱短效CCB。第二代CCB藥物動力學(xué)特征有所改善或血管選擇性有所提高。本類藥物存在的問題是，生物利用率仍較低，谷峰血漿濃度波動大，作用的突然消失而導(dǎo)致可能的療效快速消失，臨床效應(yīng)仍不一定。第三代CCB為特殊的長效制劑，其分子結(jié)構(gòu)本身作用時(shí)間長，療效不受胃腸功能和食物的影響，也可以喝絕大多數(shù)藥物一起服用。
三：研究進(jìn)展
丁酸氯維地平是由英國AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，2008年8月首次在美國上市，商品名Cleviprex。本品為注射乳劑，用于治療不宜口服或者口服無效的高血壓，也可用于治療外科手術(shù)后急性血壓升高。
近10年中，尚無靜脈注射的抗高血壓新藥上市。本品是第一個靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。在美國獲準(zhǔn)上市是基于對1406例治療和手術(shù)患者6項(xiàng)Ⅲ期臨床研究的結(jié)果。所有Ⅲ期臨床研究均其主要終點(diǎn)指標(biāo)。本品起效快，作用消除也快，可遞增劑量準(zhǔn)確的控制血壓。與目前許多靜脈注射經(jīng)腎和（或）肝代謝的抗高血壓藥不同，其在血液和組織中代謝，因而不在體內(nèi)蓄積。
該品作為一種新型靜脈注射用抗高血壓，代表了當(dāng)前高血壓治療中的一大進(jìn)步，其可以在危重病護(hù)理中快速、精確地控制高血壓。來自急診室、手術(shù)室和重癥監(jiān)護(hù)室的綜合資料顯示，丁酸氯維地平的上市，將為醫(yī)生控制患者血壓時(shí)提供新的、重要的臨床手段。
本品國內(nèi)尚無制劑進(jìn)口。因?qū)＠拗疲酒穱鴥?nèi)尚無申報(bào)，不過已經(jīng)有單位進(jìn)行合成研究，并無原料成品對外銷售。
本品25毫克/50毫升/支 10支/盒，美國售價(jià)為3000美金，約合人民幣2萬。
四、臨床試驗(yàn)
1、心臟手術(shù)中氯維地平與安慰劑對照，考察降血壓臨床效果
152名計(jì)劃進(jìn)行心臟手術(shù)的患者，當(dāng)前或者近期患有高血壓。分別進(jìn)行氯維地平和安慰劑治療。研究結(jié)果表明：患者給以氯維地平，治療成功率9205%，治療失效率明顯降低，約為7.5%，而安慰劑對照組治療失敗率為8207%。氯維地平在中間值60min既實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血壓，氯維地平給藥期間心率稍有升高。每一組的不良反應(yīng)類似。表明氯維地平可以有效的降低血壓，達(dá)到目標(biāo)血壓水平，同時(shí)耐受性良好。
2、比較在治療心臟手術(shù)患者急性高血壓中氯維地平、硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平的療效
心臟手術(shù)期間急性高血壓難以處理，并可能影響患者。在評估氯維地平在高血壓患者手術(shù)期間處理安全性的試驗(yàn)中，對比氯維地平、硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平的安全性與有效性。
三組預(yù)期、隨機(jī)、公開平行對比研究中，分別分析在61個臨床中心進(jìn)行的心臟手術(shù)患者應(yīng)用氯維地平、硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平的數(shù)據(jù)。共計(jì)招募1964名患者，其中1512名符合試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。患者被隨機(jī)分為三組平行對比處理試驗(yàn)組。主要的試驗(yàn)終點(diǎn)是30天內(nèi)死亡發(fā)生率、心肌梗死、中風(fēng)或者腎功能紊亂。
研究結(jié)果顯示：對比其他處理方式對比其他處理方式，氯維地平治療組心肌梗死、中風(fēng)或腎功能紊亂的發(fā)生率與其他治療組沒有差異。氯維地平治療組死亡率與硝酸甘油或尼卡地平組無差異，硝普鈉治療組患者的死亡率較氯維地平治療組的死亡率明顯較高（P=0.004）。
在將血壓維持在預(yù)期的血壓范圍內(nèi)，氯維地平較硝酸甘油或硝普鈉更為有效，與尼卡地平相當(dāng)。但是當(dāng)血壓范圍狹窄時(shí)，與尼卡地平相比較，氯維地平較少發(fā)生偏出血壓范圍的情況。
試驗(yàn)結(jié)論：對于治療心臟手術(shù)期間患者的急性高血壓，氯維地平是一種安全安全有效的降血壓藥物。
3、治療難治性高血壓
據(jù)中國醫(yī)藥報(bào)訊 最近完成的一項(xiàng)名為VELOCITY的研究顯示，對于合并腎功能不全或急性心力衰竭的嚴(yán)重高血壓患者，氯維地平可能是一種有前景的藥物。
VELOCITY是一項(xiàng)多中心，開放標(biāo)簽臨床研究，入選126名嚴(yán)重的高血壓患者（持續(xù)收縮壓＞180毫米汞柱）?；颊呓邮苈染S地平靜注2毫克/小時(shí)，≥3分鐘，然后根據(jù)需要每3分鐘倍增劑量，達(dá)到最大32毫克/小時(shí)，持續(xù)18-96小時(shí)。每例患者預(yù)先設(shè)定最初的收縮壓靶標(biāo)范圍，要求30分鐘內(nèi)達(dá)到靶標(biāo)。
研究入選了24名腎功能不全患者。多數(shù)患者在30分鐘內(nèi)達(dá)到最初靶標(biāo)范圍，并可有效持續(xù)18小時(shí)。另外，研究中心沒有患者發(fā)生低血壓。
研究還入選了19例急性心力衰竭患者。這些患者平均至ITR的時(shí)間為11.3分鐘，開始治療3分鐘內(nèi)低于ITR的患者為0.在劑量滴定期間，3分鐘時(shí)平均收縮壓下降7%，30分鐘時(shí)下降24%。18小時(shí)的時(shí)候，氯維地平平均輸注率為8毫克/小時(shí)，有16例患者的收縮壓由基線下降50毫米汞柱。
五、相關(guān)的鈣拮抗劑
現(xiàn)介紹位于前三的鈣拮抗劑抗高血壓藥物
1、 氨氯地平
屬于第三代鈣拮抗劑。輝瑞公司的產(chǎn)品稱“活絡(luò)喜”，于1992年7月31日獲FDA批準(zhǔn)上市。該藥于1993年投放中國市場，于1993年12月1日在中國獲得的藥品行政保護(hù)，于2001年6月1日期限屆滿。2004年該藥居全球暢銷藥排名的第四位，世界性銷售額44.63億美元，增長3%。2007年銷售30.01億美元，同比下降了38%。該藥半衰期長達(dá)35-50小時(shí)，口服一次可緩和平穩(wěn)降壓。該藥在降壓的同時(shí)可控制心肌缺血，改善心絞痛發(fā)生，并對心肌無負(fù)性肌力作用，所以對房室傳導(dǎo)阻滯伴有高血壓的病人，使用此藥無顧慮。故心力衰竭病人合并患有高血壓和心絞痛時(shí)，該藥為首選。2007年在中國整個抗高血壓藥物市場中氨氯地平占據(jù)14.53%，排在鈣拮抗劑類藥物第一位。在中國氨氯地平市場中，美國輝瑞有限公司的產(chǎn)品（商品名：絡(luò)活喜）占據(jù)了62.25%的份額，其他國產(chǎn)品牌只能爭奪余下三成多的市場。這其中以北京賽科制藥有限公司最為突出，該公司產(chǎn)品（商品名：壓氏達(dá)）占有16.92%的市場份額，其他品牌如：安內(nèi)真（蘇州東瑞），麥利平（陜西超群）蘭迪（揚(yáng)子江藥業(yè)）等。
2、 硝苯地平
拜耳公司產(chǎn)品的商務(wù)名為Adalat，于1995年11月27日獲FDA批準(zhǔn)上市，多年來文具全球暢銷藥行列，2000年為第41位，1999年為第38位。2005年世界性銷售額為6.59億歐元。輝瑞公司的商品名為Procardix，于1969年9月6日獲準(zhǔn)上市。全球暢銷藥排名由1999年的第86位下落到2000年的161位，2000年世界性銷售額為3.12億美元。2007年在中國整個抗高血壓藥物醫(yī)院市場中硝苯地平新韓劇10.62%，排在鈣拮抗劑類藥物第二位，屬于比較成熟的品種，生產(chǎn)企業(yè)眾多。在中國硝苯地平市場中，德國拜耳公司生產(chǎn)的原研藥市場份額達(dá)到79.40%，高居榜首，其商品名為“拜新同”。排名2-4位的是國內(nèi)藥企的品牌，依次是“欣然”（上?，F(xiàn)代制藥）、“伲福達(dá)”（青島黃海制藥）和揚(yáng)子江藥業(yè)的緩釋片，“欣然”在國產(chǎn)品中稍占優(yōu)勢。
3、 非洛地平
該藥由阿斯利康公司研發(fā)，商品名叫“波依定”。于1991年獲FDA批準(zhǔn)，在2000年全球暢銷藥排名中位居102位，2007世界性銷售額為2.71億美元，比2006年略微下降1%。該藥日服一次可控制24小時(shí)血壓，適用于糖尿病、腎功能不全和哮喘的高血壓患者。該藥于1995年進(jìn)入中國市場。目前其臨床用藥占抗高血壓的份額由2004年的5.89%下滑至2007年的5.70%，變化不大，排在鈣拮抗劑類藥物第三位。國內(nèi)主要生產(chǎn)廠家：江蘇無錫阿斯利康、江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)、北京協(xié)和藥業(yè)和山西康寶生物等。在中國非洛地平市場中，阿斯利康公司的品牌“波依定”一枝獨(dú)秀《占有8成以上的市場份額。山西康寶生物制品股份有限公司的非洛地平緩釋片也占有6.76% 的份額排在第三位。其他品牌市場份額都很小。
其中硝苯地平為第一個上市的此類藥，此外尚有尼莫地平，尼索地平、尼卡地平、左旋氨氯地平等。
六、項(xiàng)目特色
1、第一靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥；
2、地平類降血壓藥物目前臨床上廣泛應(yīng)用，臨床認(rèn)可度高；
3、降血壓，尤其是手術(shù)期間血壓的急性升高效果明顯；
4、與同類藥物尼卡地平相比，療效具有一定的優(yōu)勢；
5、工藝具有一定的難度，步驟較長；
6、本品尚處于專利保護(hù)期，至2014年，國內(nèi)尚無申報(bào)；
7、本品制劑價(jià)格貴
七、小結(jié)
丁酸氯維地平作為第一個靜脈注射用二氫吡啶鈣通道阻滯劑，應(yīng)用于降血壓尤其是心臟手術(shù)期間的血壓急性升高，療效顯著，已獲得FDA的批準(zhǔn)。地平類降壓藥是降血壓藥物中市場占有量最高，應(yīng)用最為廣泛的藥物，銷售額一直占據(jù)優(yōu)勢地位。可以預(yù)期，本品具有較高的開發(fā)價(jià)值。盡管本品受專利限制，但是國內(nèi)已經(jīng)開展前期研究工作，并已經(jīng)得到較成熟的生產(chǎn)工藝。相信隨著專利期截止，國內(nèi)將有諸多廠家申請本品上市。
