【項目名稱】阿加曲班原料及注射液
【注冊分類】化藥6+6類
【是否醫(yī)保】是
【劑型】原料+注射液
【規(guī)格】20ml ：10mg
【有效成分】本品有效成分為阿加曲班（Argatroban），其化學名稱為：（2R，4R）-4-甲基-1-[N2-（（R，S）-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸一水合物
別名：阿加曲班一水合物、MCI-9038、DK-7419、OM-7005、アルガトロバン水和物
分子式：C23H36N6O5S?H2O
分子量：526.65
CAS號：141396-28-3
理化性質(zhì)：本品為白色結晶或結晶性粉末，味苦，見光逐漸分解，水中極微溶解。
【藥理藥效】
1. 具有使人體血液凝固時間延長的作用
1） 使用本品2.25mg對健康成人進行30分鐘的靜脈滴注，部分促凝血酶原激酶時間（PTT）延長至1.57倍，凝血酶原時間（PT）延長至1.18倍。
2） 使用本品10mg對慢性動脈閉塞癥患者進行3小時的靜脈滴注后，APTT延至1.38倍。
2. 對患肢組織氧分壓等的波及作用
慢性動脈閉塞癥患者使用本品后，患肢的經(jīng)皮組織氧分壓、皮膚溫度、深部溫度均有明顯升高。
3. 選擇性抗凝血酶作用
在體外試驗中，本品強有力地抑制了介于凝血酶的纖維蛋白合成、血小板聚集以及血管收縮。但對其他類似于胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶的抑制作用極弱。該抑制作用對凝血酶是有選擇性的。
4. 對血液凝固時間的延長作用
在體外試驗中，活化部分凝血活酶時間（APTT）隨阿加曲班的濃度增加而延長，但未發(fā)現(xiàn)如肝素樣的急劇延長。
5. 對末梢動脈閉塞癥模型的效果
在大腿動脈注射乳酸引起的末梢動脈閉塞癥模型（大白鼠）中，發(fā)現(xiàn)本品有抑制病變進展的作用。
【適應癥】
用于對慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎·閉塞性動脈硬化癥）患者的四肢潰瘍、靜息痛及冷感等的改善。
【用法用量】
成人常用量 一次10mg，一日2次，每次用輸液稀釋后，進行2～3小時的靜脈滴注。另，可依年齡、癥狀酌情增減藥量。
【國內(nèi)外上市信息】
日本三菱（Mitsubishi）原研，1990年最早在日本上市。2000在美國上市，德國2005年上市，2009年在歐盟注冊，2010年在芬蘭注冊。目前本品在日本除三菱以外尚有8家生產(chǎn)，并被日本藥局方JP16收載，在美國也有3家仿制獲批。
我國2002年批準進口日本三菱的產(chǎn)品（商品名：諾保思泰，NOVASTAN），2005年天津藥物研究院研發(fā)的阿加曲班注射液以二類新藥獲批生產(chǎn)，目前仍為國內(nèi)獨家。
【產(chǎn)品優(yōu)勢及市場前景】
阿加曲班是合成的小分子藥物，為一價直接凝血酶抑制劑，阿加曲班直接與凝血酶的催化活性位點結合，不但滅活液相凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血栓結合的凝血酶，目前已批準用于肝素誘導的血小板減少及血栓癥、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、腦卒中溶栓等血栓性疾病。體內(nèi)外研究表明，它還抑制凝血酶的其他作用，如可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥過程及血管成形術后的再狹窄等。
2003年3月5日在美國中風學會第28屆國際中風大會上公布的多中心二期臨床試驗結果表明，阿加曲班在急性缺血性中風治療中的療效顯著、安全性高。
目前為止世界上批準的用于急性缺血性腦卒中治療的唯一的合成藥物。可在發(fā)病48小時內(nèi)用藥，治療有效率高，副反應發(fā)生率低。
【臨床應用情況】
阿加曲班的臨床應用情況如下：
1.阿加曲班在外科手術中的應用
臨床試驗證明，阿加曲班并不增加術后出血，也不對凝血一纖維蛋白溶解和血小板活性產(chǎn)生不良影響。在心血管手術中作為肝素的替代，阿加曲班是一種安全、有效和易用的抗凝劑，不引起任何術后出血并發(fā)癥，也不影響纖維蛋白溶解活性及其血小板功能。
2. 阿加曲班在下肢動脈血栓栓塞性疾病中的應用
由于阿加曲班分子質(zhì)量小，對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結合的凝血酶仍具有較強的抑制作用，對那些陳舊或者已經(jīng)部分肌化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成，對于慢性病變?nèi)匀挥邢喈數(shù)淖饔?。實驗顯示，無論體內(nèi)還是體外，與滅活液相凝血酶比較，只需要兩倍劑量的阿加曲班就可以中和與纖維蛋白結合的凝血酶;要達到同樣程度的凝血酶滅活，水蛭素體外和體內(nèi)的劑量要分別達到液相的23倍和4000倍。
3.阿加曲班在腦血栓形成中的應用
急性缺血性腦卒中病人在應用阿司匹林的基礎上，無論加用普通肝素還是LMWH，都不能減少腦卒中導致的死亡和嚴重致殘，也不能防止再發(fā)生腦卒中，但有防止腦卒中病人發(fā)生深靜脈血栓形成的作用。實驗證明，阿加曲班可以降低繼發(fā)腦微血栓形成，改善局部側(cè)支腦血流，保護缺血半暗帶，是通過降低局部凝血酶活性來實現(xiàn)的。
在日本進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗入選急性缺血性腦卒中病人119例，發(fā)病5d內(nèi)治療組接受阿加曲班60m/d連續(xù)48h，接著20mg/d，連續(xù)5d，主要終點是隨訪28d病人整體神經(jīng)缺損改善情況。結果：隨訪28d，48h以內(nèi)應用阿加曲班治療的病人，與對照組比較整體改善其有統(tǒng)計學意義（48h阿加曲班組改善率66.7%，對照組總體改善率只有23.7%，P<0.01）。阿加曲班組和對照組腦出血發(fā)生率分別為1/60和2/59，都是輕微臨床沒有癥狀的腦出血，此試驗導致阿加曲班在日本被批準用于缺血性腦卒中的治療。
LaMonte總結了1005例發(fā)生HIT病人使用阿加曲班對神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的影響，與對照組比較，阿加曲班明顯減少HIT病人新發(fā)生的腦卒中，阿加曲班不增加腦出血的風險在美國和加拿大進行的ARGIS-l試驗進一步評價阿加曲班治療腦卒中的安全性，176例病人初步結果顯示，腦卒中后12h以內(nèi)應用阿加曲班顱內(nèi)出血與安慰劑比較沒有明顯增加。
4.阿加曲班在急性心肌梗死溶栓中的應用
臨床試驗證明，阿加曲班的安全譜較好，在鏈激酶溶栓基礎上用阿加曲班不增加出血。
5. 阿加曲班在PCI后預防再閉塞中的應用
研究數(shù)據(jù)提示，PCI后應用阿加曲班能潛在的預防再閉塞。
美國FDA批準阿加曲班用于發(fā)生血小板減少癥（HIT）或者存在HIT危險的病人進行經(jīng)皮冠狀動脈介人干預。三項這樣的試驗結果顯示：98%使用阿加曲班的病人達到足夠的抗凝水平，手術即刻成功率為98%，而對照組為94%，沒有病人發(fā)生死亡或者心肌梗死，出血發(fā)生率阿加曲班更少?？傊?，在PCI病人，與歷史性對照普通肝素比較，阿加曲班的效果與安全性至少是相當?shù)摹?
6.阿加曲班與HIT/HITTS
血小板減少癥/血栓綜合征（HIT/HITTS）是使用肝素后一個很嚴重的副作用，雖各地區(qū)、各種類肝素（牛源性>豬源性）所致的HIT/HITTS （牛源性>豬源性）肝素應用時間等所致的HIT/HITIS發(fā)生率是不同的。但美國每年有近12的萬的人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成形術而接受肝素治療。這1200萬人當中，有36萬人將出現(xiàn)HIT，其中可能有12萬人會出現(xiàn)血栓并發(fā)癥（中風、截肢或死亡），而有3萬6千人可能會死亡。
2000年阿加曲班在美國被批準治療HIT/HITTS。對于HIT/HITTS的抗凝治療，現(xiàn)采用的治療原則為：①停用肝素，改用直接凝血酶抑制劑（阿加曲班）；②不能單獨使用華法林抗凝（因為有加重血栓的危險）；③阿加曲班充分抗凝后（血小板數(shù)量恢復）再使用華法林比較安全。阿加曲班的推薦劑量為：每50kg接6m/h給藥。體重每增加10kg，阿加曲班每小時劑量增加1mg。
綜上，阿加曲班有望在以下疾病中發(fā)揮重要作用甚至成為首選藥物：
①所有肝素或者LMWH抗凝的替代品，包括：血管外科手術術中、術后抗凝，體外循環(huán)，血液透析，缺血性腦卒中，心肌梗死溶栓后，介入治療術中；
②既往有使用肝素的歷史，需要再次抗凝的病人：已經(jīng)發(fā)生HIT/HITIS的治療（首選藥物），發(fā)生HIT/HITIS后的繼續(xù)抗凝（首選藥物）；
③各種原因?qū)е碌耐庵軇用}閉塞性疾病。
