PCSK9，即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，又稱為神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶－1（NARC1），主要在肝臟、小腸和腎臟中表達(dá)，是前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族的第9大成員，主要來源于人體肝臟細(xì)胞，在小腸、腎間質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元也有表達(dá)。PCSK9是一種全新的低密度脂蛋白調(diào)節(jié)靶向物質(zhì)，主要通過調(diào)節(jié)肝臟低密度脂蛋白受體（LDLR）的表達(dá)和分泌活性來發(fā)揮作用。
全球3款PCSK9靶向藥
已獲批上市
目前，PCSK9是繼他汀類藥物之后公認(rèn)的最有效的明星降脂靶點(diǎn)。截至目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)3款PCSK9靶向藥，詳見下表。其中安進(jìn)的依洛尤單抗（商品名：瑞百安）和賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（商品名：波立達(dá)）已先后在國內(nèi)獲批，且均通過2021年醫(yī)保談判進(jìn)入國家醫(yī)保。
整體來看，由于高昂的上市價格和付款限制，Repatha和Praluent這兩款較老牌的藥物表現(xiàn)也并沒有達(dá)到最初的商業(yè)預(yù)期，兩家公司為此將藥物定價從推出時的約14000美元降至每年5850美元。諾華最近將Leqvio定價為每年6500美元。從患者依從性看，Leqvio更具優(yōu)勢，不過未來這三款藥物市場表現(xiàn)如何還有待市場檢驗(yàn)。
值得一提的是，今年初GlobalData分析師曾對這三款藥物的銷售情況做過預(yù)測：Leqvio有望憑借治療便利性優(yōu)勢，銷售額反超安進(jìn)的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent，2027年達(dá)到25億美元，而Repatha和Praluent2027年銷售額分別有望達(dá)到22億美元和7.16億美元。
恒瑞、君實(shí)等14家已企業(yè)布局
多家進(jìn)入臨床III期
目前，越來越多的企業(yè)看好PCSK9靶向藥市場，并開發(fā)出多款在研藥物，詳見下表。其中l(wèi)erodalcibep、Bococizumab等多款藥物處于III期臨床，預(yù)計近幾年P(guān)CSK9靶向藥市場有望迎來爆發(fā)式增長。而且，PCSK9靶向藥的藥物類型也愈加豐富，除了單抗、siRNA藥物，還出現(xiàn)了小分子藥物、環(huán)肽和ASO。
lerodalcibep由LibTherapeutics公司開發(fā)，是一種含PCSK9結(jié)合域和人血清白蛋白的重組融合蛋白，可將其半衰期延長至12-15天，并允許每月一次注射給藥。目前，該藥已經(jīng)顯示出良好的療效，正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。
Bococizumab是輝瑞開發(fā)的一種PCSK9靶向人源化單克隆抗體，可顯著降低心血管事件高風(fēng)險患者的LDL-C水平和心血管事件發(fā)生率。但由于經(jīng)過6個III期臨床研究后，bococizumab與領(lǐng)先的Repatha、Praluent比，免疫原性更強(qiáng)、注射點(diǎn)反應(yīng)更嚴(yán)重，而且相當(dāng)一部分患者會產(chǎn)生高滴度的抗藥抗體導(dǎo)致療效逐漸下降。2016年11月，輝瑞終止該藥的研發(fā)。
Tafolecimab是信達(dá)生物自主研發(fā)的一種用于治療高膽固醇血癥的抗PCSK9重組全人源單克隆抗體，2020年歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC）上公布的臨床研究結(jié)果顯示：該藥具有良好的安全性、耐受性及療效，所有接受tafolecimab給藥的健康受試者和高膽固醇血癥受試者中LDL-C均發(fā)生降低，而且相較目前國內(nèi)外上市的PCSK9抑制劑，Tafolecimab初步展現(xiàn)了更長時間的給藥間隔，潛在給藥間隔可達(dá)6周甚至8周。
昂戈瑞西單抗（JS002）是君實(shí)生物開發(fā)的一款重組人源化抗PCSK9單抗，擬開發(fā)用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。已完成的I期和II期臨床研究結(jié)果顯示：該藥良好的安全性和耐受性特征，而且降脂療效顯著。目前，君實(shí)生物正在更廣泛的患者人群中開展昂戈瑞西單抗的III期臨床研究。
SHR-1209是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款抗PCSK9單抗，主要針對高膽固醇血癥進(jìn)行治療。據(jù)公開資料，SHR-1209的可以進(jìn)行較長間隔給藥。目前，該藥正在進(jìn)行三項(xiàng)臨床研究，其中治療高膽固醇血癥已進(jìn)入III期臨床。
Ebronucimab是康方生物與東瑞制藥共同開發(fā)的創(chuàng)新PCSK9單抗，用于治療原發(fā)型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，包括HoFH、HeFH及同時患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的高膽固醇血癥。2021年9月，該藥治療高膽固醇血癥心血管極高危或高?；颊叩碾S機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)：Ebronucimab連續(xù)治療12周后，與安慰劑相比，各劑量組空腹血清低密度脂蛋白－膽固醇（LDL-C）水平均獲得顯著改善，與同靶點(diǎn)已上市產(chǎn)品顯示相似的療效。同時，Ebronucimab整個治療期間安全性良好，與同靶點(diǎn)已上市PCSK-9單抗報道的安全性特征相似。發(fā)生率〉5%且高于安慰劑的藥物相關(guān)不良事件僅包括注射部位不良反應(yīng)。
CVI-LM001是西威埃醫(yī)藥研發(fā)的一款口服小分子PCSK9合成抑制劑，目前正在開展針對高膽固醇血癥的II期臨床研究。已完成的四個I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：該藥有優(yōu)異的安全性、耐受性和良好的藥代動力學(xué)特征。初步的Ib期療效試驗(yàn)證明該藥有望成為非他汀類口服小分子藥物的新寵。
MIL86是天廣實(shí)生物自主開發(fā)研制的一款抗PCSK9重組全人源單克隆抗體，擬開發(fā)作為原發(fā)性高脂血癥治療的一種皮下注射劑。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥可顯著降低低密度脂蛋白、游離PCSK9、總膽固醇、低密度脂蛋白和載脂蛋白B，且具有良好的耐受性和安全性。2021年4月，天廣實(shí)生物啟動了MIL86治療原發(fā)性高脂血癥患者的安全性、耐受性及有效性的II期臨床研究。
MK-0616是一種可通過消化道吸收的合成的小分子環(huán)狀肽類，能阻斷PCSK9蛋白和LDLR的結(jié)合。在美國心臟協(xié)會會議上公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：MK-0616在高膽固醇患者中的耐受性良好，劑量達(dá)300毫克，沒有死亡或嚴(yán)重副作用。此外，當(dāng)單次給藥10至300毫克時，與基線時相比，MK-0616將血液中游離PCSK9水平降低了90%以上。而在一項(xiàng)多劑量研究中，在當(dāng)前他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上服用MK-0616的患者，LDL－膽固醇（也被稱為壞膽固醇）比基線水平降低了約65%。
AZD8233是阿斯利康和Ionis合作而獲得的一款PCSK9靶向反義寡核苷酸（ASO）藥物，用于靶向抑制肝細(xì)胞內(nèi)PCSK9mRNA的翻譯和蛋白合成。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，單劑AZD8233皮下注射可實(shí)現(xiàn)PCSK9水平降低超90％，LDL-C水平降低70％。
此外，隨著研究的深入，除了降血脂，PCSK9靶向藥還有望用于治療糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病，以及與代謝密切相關(guān)的疾病如阿爾茲海默病、腫瘤等。其中2020年11月，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院Chuan-YuanLi教授課題組與中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院、上海交通大學(xué)第一人民醫(yī)院以及復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院的學(xué)者合作在Nature上發(fā)表的文章顯示：PCSK9具有腫瘤免疫調(diào)節(jié)功能，抑制PCSK9活性能增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果。
