【項目名稱】富馬酸替諾福韋酯原料及片劑
【注冊分類】化藥3+6類
化藥3+3.4類（抗乙肝新適應(yīng)癥）
【劑型】原料+片劑
【規(guī)格】300mg/片
【有效成分】本品主要成分為富馬酸替諾福韋酯；
通用名：富馬酸替諾福韋酯
別名：富馬酸替諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋酯
英文名：Tenofovirdisoproxil fumarate
化學名：（R）-[[2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）- 1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二異丙氧羰氧基甲酯富馬酸鹽
分子式：C23H34N5O14P
分子量：635.5149
CAS號：202138-50-9
【藥理藥效】
本品是一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，從而具有潛在的抗HIV-1的活性。本品的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈。在體外，本品可有效對抗多種病毒，包括那些對核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的毒株。在體外，本品對野生型HIV-1的IC50為1.6微摩爾，對HIV-2為4.9微摩爾，對HBV為1.1微摩爾。
【適應(yīng)癥】
用于治療HIV、HBV感染。本品和其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用于HIV-1感染、乙肝的治療。
【用法用量】
口服：每日1次，每次300mg，與食物同服。
【國內(nèi)外上市信息】
本品由美國吉利德科技（Gilead Sciences）原研，2001年10月最早在美國上市用于HIV-1感染，之后歐盟委員會及美國FDA分別于2008年4月及2008年8月批準其新適應(yīng)癥——用于乙型肝炎的抗病毒治療。
在國內(nèi)，本品2008年獲批進口，用于HIV-1感染，商品名：韋瑞德。目前“乙型肝炎的抗病毒”的新適應(yīng)癥尚未在我國上市。審評中心已有多家企業(yè)正在進行本品3+6或3+3.4的申報。
【知識產(chǎn)權(quán)情況】
替諾福韋酯在中國的核心專利有兩個即CN100384859C和CN100383148C，分別保護了替諾福韋酯化合物、富馬酸替諾福韋酯鹽及其晶型。這兩個專利都已授權(quán)，到期時間為2017年7月25日和2018年7月23日。按理在此時間前未經(jīng)吉爾德公司許可，任何企業(yè)不得生產(chǎn)銷售替諾福韋酯及其鹽及其制劑。但是同族的四個美國專利US5992695，US5935946、US5977089和US6043230，在美國受到了嚴重的挑戰(zhàn)。非營利性組織PubPat早在2007年就向美國專利商標局申訴，認為吉爾德公司獲得這四個專利理由不充分，是不應(yīng)該的。2008年1月美國專利商標局一度宣布這四個專利無效。不過在2008年10月，美國專利商標局又認為經(jīng)過修改后這四個專利是有效的。PubPat并未放棄，訴訟還在進行之中。有報道，世界最大的仿制藥公司以色列TEVA也已加入到這場訴訟中，分別于2008年5月、2008年11月和2009年4月對替諾福韋酯、替諾福韋酯+恩曲他濱及替諾福韋酯+恩曲他濱+依法韋倫的專利提出挑戰(zhàn)。根據(jù)美國法律預計此項訴訟將會延續(xù)三—四年。從網(wǎng)上檢索到CIPLA等三家公司研發(fā)的替諾福韋酯仿制藥已獲得FDA的臨時性批文，一旦訴訟結(jié)束，即可上市。
如果美國上述四個專利被無效，替諾福韋酯在中國的兩個核心專利也將不保，意味著替諾福韋酯及其鹽及其制劑的仿制藥有可能在專利到期日前，提前在中國上市。因此有必要從現(xiàn)在起抓緊時間研發(fā)替諾福韋酯及其制劑，做好準備，等待提前上市，搶喝第一口水。
【產(chǎn)品優(yōu)勢】
富馬酸替諾福韋酯可以解決該領(lǐng)域常用藥的耐藥性問題
HBV的持續(xù)復制是造成慢性乙肝患者肝臟炎癥持續(xù)發(fā)展，并導致肝硬化和肝癌發(fā)生的重要因素。目前殺滅HBV的藥物有四種即拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。這類藥物因其具有迅速抑制HBV復制，降低病毒載量，促進HbeAg血清轉(zhuǎn)換，改善肝組織炎癥壞死病變，延緩肝纖維化進程的作用，以及良好的耐受性、安全性和服用方便等特點，已廣泛應(yīng)用于臨床抗HBV的治療。但是應(yīng)用幾年后，也遇到了越來越多的治療問題：首先是耐藥性問題特別是合并人類HIV感染后的耐藥性，已成為臨床醫(yī)生的棘手問題。據(jù)報道服用拉米夫定，一年后耐藥率為25%，四年后高達80%以上。10例經(jīng)拉米夫定治療出現(xiàn)耐藥，換用阿德福韋再次出現(xiàn)耐藥的慢性乙肝患者，經(jīng)替諾福韋酯單一治療，至12個月時HBV DNA下降4.4log10 copy/ml，治療17個月時，5例患者HBV DNA<400 copy/ml。整個治療過程，無患者出現(xiàn)病毒學突破。在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)替諾福韋酯對HIV/HBV合并感染中HBV病毒載量有強效的持續(xù)的抑制作用，包括對拉米夫定耐藥的毒株和前C區(qū)突變。Lacmbeetal通過HIV/HBV合并感染中的HBV消退動力學研究也證實了這一點。
富馬酸替諾福韋酯腎毒性低
替諾福韋與阿德福韋體外抗HBV的活性相似，但腎毒性前者遠小于后者。阿德福韋酯當劑量高于30mg/天時，即可出現(xiàn)腎毒性，一般常用劑量為10mg/天，替諾福韋酯臨床劑量則為300mg/天，故較阿德福韋酯有更強的抑制HBV的作用。有病例報道，接受替諾福韋酯治療出現(xiàn)病毒學應(yīng)答的患者換用阿德福韋酯后，易出現(xiàn)HBV反彈，但換回替諾福韋酯則HBV再次被抑制。替諾福韋酯與阿德福韋酯治療慢性乙肝的療效比效結(jié)果顯示替諾福韋酯明顯好于阿德福韋酯。有學者認為兩個藥物結(jié)構(gòu)相似，體外抗HBV活性相似，臨床療效的差異是由于不同的劑量形成的。
替諾福韋酯血清HBV清除率高
2008年英國學者Dakinetal在國際肝病雜志（J. Hepatol 2008; 48:S210）發(fā)表了一篇論文，運用混合治療比較分析方法，評價了替諾福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯及拉米夫定五個藥物對未經(jīng)抗病毒治療的HBeAg陽性的慢性乙肝患者的治療效果，結(jié)果替諾福韋酯血清HBV清除率最高，血清HbeAg轉(zhuǎn)換率與其它各組無明顯差異（替比夫定+拉米夫定顯著增加血清HbeAg轉(zhuǎn)換）。顯示替諾福韋酯的治療效果明顯好于其它組。該分析認為替諾福韋酯被選為抗HBV最有效藥物的幾率為98%。
替諾福韋酯費用效能高
在同期雜志上，美國學者Deniz等還發(fā)表了在意大利、法國和西班牙治療HbeAg陰性的慢性乙肝患者的費用效能模擬實驗分析。研究發(fā)現(xiàn)替諾福韋酯較拉米夫定、阿德福韋酯及恩替卡韋都有更好的費用效能。
【市場前景】
乙肝是一種發(fā)病率高、感染力強、嚴重危害人類健康的流行性傳染病，我國是高發(fā)區(qū)。根據(jù)2002年全國乙肝病毒（HBV）感染者血清流行病學調(diào)查，HBsAg的流行率為9.09%，即約有1.2億人攜帶HBV，其中慢性乙肝患者約3000多萬。我國每年有30萬以上人死于乙肝相關(guān)性并發(fā)癥，其中慢性乙肝、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%-2%、14%-20%和70%-86%?？梢娛袌鲂枨蠛艽?。
替諾福韋酯及其復方制劑已成為目前銷售額最大的抗艾滋病藥物。2008年4月和8月，歐盟和美國FDA根據(jù)大量的臨床試驗結(jié)果，又分別批準其用于治療乙型肝炎（乙肝），并被專家和媒體譽為最好的抗乙肝藥物之一。
由于富馬酸替諾福韋本身的優(yōu)勢及市場需要，該藥的前景將是一片光明，所以值得仿制開發(fā)。
