【項(xiàng)目名稱】帕立骨化醇原料及軟膠囊、注射液
【注冊(cè)分類】化藥3.1+3.1+6類
注射液：
【英文名稱】 Paricalcitol Injection
【商品名稱】ZEMPLAR（勝普樂(lè)）
【劑型規(guī)格】1ml：5μg，2ml：10μg
膠囊劑：
【商品名稱】ZEMPLAR（勝普樂(lè)）
【劑型規(guī)格】1μg， 2μg，4μg
【有效成分】
本品主要成帕立骨化醇(Paricalcitol)。
化學(xué)名稱：19-去甲-1α, 25 –二羥維生素D2
分子式：C27H44O3
分子量：416.64
CAS號(hào)：131918-61-1
【藥理藥效】
本藥為19-去甲-1，25-二羥基維生素D2，是骨化三醇的類似物，屬維生素D類抗甲狀旁腺藥，供靜脈或口服用。本藥通過(guò)選擇性激活維生素D的反應(yīng)途徑，抑制甲狀旁腺素(PTH)的合成和釋放，從而降低PTH水平。其抑制血PTH的療效與均等劑量的骨化三醇同樣有效。在安慰劑對(duì)照的研究中，本藥誘導(dǎo)高鈣血癥和高磷血癥的傾向降低。
健康受試者靜脈彈丸式注射單劑0.04μg/kg、0.08μg/kg和0.16μg/kg，注射結(jié)束時(shí)達(dá)血藥峰濃度，分別為256pg/ml、664pg/m1．和1242pg/ml。帕立骨化醇吸收良好，健康受試者口服0.24μg/g，3小時(shí)達(dá)血藥峰濃度0.63ng/ml，平均絕對(duì)生物利用度約為72%，曲線下面積(AUC0-∞)為5.25(ng.h)/ml，
食物對(duì)全身生物利用度無(wú)影響，但與飲食同服組達(dá)峰時(shí)間延遲約2小時(shí)。靜脈給藥的曲線下面積(AUC)14.51(ng.h)/ml。99%以上的藥物與蛋白結(jié)合，穩(wěn)態(tài)分布容積為17~34L。本藥經(jīng)線粒體細(xì)胞色素P450(CYP)24、CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A4廣泛代謝，檢測(cè)到的代謝物為有活性的24(R)-羥基帕立骨化醇。健康受試者中總體清除率為2.5~4L/h，經(jīng)腎和糞便的排泄率分別為18%~19%和63%~74%，其母體化合物的消除半衰期為4~7小時(shí)，血液透析不能清除本藥。
【適應(yīng)癥】
用于預(yù)防和治療接受血液透析的慢性腎功能衰竭患者的繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)。
【用法用量】
常規(guī)劑量
靜脈注射
推薦的初始劑量是一次0.04~0.1μg/kg(2.8~7μg），靜脈彈丸式注射；在血液透析過(guò)程中，不得超過(guò)每2日1次的給藥頻率。有資料顯示，一次0.24μg/kg(16.8μg)的劑量可安全給藥。劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)PTH水平，間隔2~4周可增加劑量2~4μg。
根據(jù)PTH劑量調(diào)整表
PTH水平——本藥劑量調(diào)整:
不變、升高及降低幅度小于30%——增加劑量
降低30%~60%——維持當(dāng)前劑量
降低幅度大于60%——減少劑量
口服給藥
(1)初始劑量根據(jù)基礎(chǔ)iPTH水平而定。
①一日1次給藥。如基礎(chǔ)iPTH不超過(guò)500pg/ml，則初始劑量為一次1μg；如基礎(chǔ)iPTH超過(guò)500pg/ml，則初始劑量為一次2μg。
②一周3次給藥，不超過(guò)每2日1次的給藥頻率。如基礎(chǔ)iPTH不超過(guò)500pg/ml，則初始劑量為一次2μg；如基礎(chǔ)iPTH超過(guò)500pg/ml，則初始劑量為一次4μg。
(2)間隔2-4周調(diào)整劑量。
一日1次給藥的劑量調(diào)整表:
iPTH相對(duì)于基礎(chǔ)值的水平——本藥劑量調(diào)整:
不變、升高及降低幅度小于30%——增加劑量1μg
降低幅度30%～60%——維持當(dāng)前劑量
降低幅度超過(guò)60%或iPTH低于60pg/ml——減少劑量1μg
一周3次給藥的劑量調(diào)整表:
iPTH相對(duì)于基礎(chǔ)值的水平——本藥劑量調(diào)整:
不變、升高及降低幅度小于30%——增加劑量2μg
降低幅度30%～60%——維持當(dāng)前劑量
降低幅度超過(guò)60%或iPTH低于60pg/ml——減少劑量2μg
老年人劑量
研究表明，靜脈給藥后未見(jiàn)65歲以上和65歲以下患者中存在療效和安全性之間的總體差異。
透析時(shí)劑量
血液透析對(duì)本藥血漿水平的影響較小，給予本藥時(shí)可不考慮血液透析的影響。
給藥說(shuō)明
1．磷酸鹽制劑或維生素D相關(guān)的化合物不能與本藥聯(lián)用。
2．如出現(xiàn)下述情況，應(yīng)減量或停藥：iPTH降低至100pg/ml以下、血鈣水平超過(guò)11.5mg/d1、Ca×P積(鈣磷積)大于75。
3．如發(fā)生顯著的高鈣血癥，建議立即減量或停藥，并給予低鈣飲食，撤除鈣補(bǔ)充劑，進(jìn)行腹膜透析或血液透析(避免使用含游離鈣的透析液)，評(píng)估電解質(zhì)和液體參數(shù)，檢查心電圖是否異常(主要是接受洋地黃的患者)。
【國(guó)內(nèi)外上市信息】
帕立骨化醇是一種選擇性、第3代維生素D受體激活劑。商品名Zemplar（勝普樂(lè)），原研公司雅培，其活性成分帕立骨化醇的注射制劑于1998年4月17日由雅培公司在美國(guó)首次獲準(zhǔn)上市，用于預(yù)防和治療與慢性腎?。ìF(xiàn)在指接受血液透析的慢性腎病患者）相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，并于2002年9月在歐盟國(guó)家獲得上市許可。目前，該產(chǎn)品已在全球60余個(gè)國(guó)家上市應(yīng)用。2005年FDA批準(zhǔn)其活性維生素D治療藥物帕立骨化醇（paricalcitol，Zemplar）1、2和4 mcg膠囊劑用于預(yù)防和治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）。
2013年7年16日，帕立骨化醇注射液的進(jìn)口申請(qǐng)獲批。目前CDE有重慶華邦制藥有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司兩家在審評(píng)。
【產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)】
我司帕立骨化醇項(xiàng)目是濟(jì)南市引進(jìn)海內(nèi)外高層次人才陸博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)，獲得政府支持，并申請(qǐng)有獨(dú)立自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。
我公司帕立骨化醇的制備采用“化學(xué)-生物催化技術(shù)”，在 10，19 雙鍵斷鍵上采用低溫價(jià)廉易得的高錳酸鉀溶液雙羥基化反應(yīng)代替劇毒昂貴的四氧化鋨，采用生物轉(zhuǎn)化法進(jìn)行25位的直接羥基化，比化學(xué)法溫和，無(wú)須超低溫和臭氧斷鍵，而且具有區(qū)域選擇性，不需要進(jìn)行基團(tuán)保護(hù)，25 羥基化生物轉(zhuǎn)化收率高，環(huán)境友好，對(duì)化學(xué)法 25 位羥基化的關(guān)鍵步驟進(jìn)行替代，簡(jiǎn)化工藝流程，通過(guò)化學(xué)合成和微生物轉(zhuǎn)化系結(jié)合的方法，大大縮短工藝路線，提高收率，降低制造成本，將已知的合成帕立骨化醇 27 步反應(yīng)縮短為 9 步反應(yīng)，總收率達(dá)到 3％，比現(xiàn)有公開報(bào)道的 0.1％左右的收率提高了 10 倍以上。產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到或高于USP36標(biāo)準(zhǔn)（有關(guān)物質(zhì)：總雜≤0.5%，最大單雜≤0.1%）。
【市場(chǎng)前景】
繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）是慢性腎功能衰竭患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是慢性腎衰竭終末期血液透析時(shí)最主要、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。其主要表現(xiàn)為甲狀旁腺激素（PTH）水平升高和甲狀旁腺增生，可導(dǎo)致嚴(yán)重的骨骼損害、難治性皮膚瘙癢、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)損害及心血管疾病等。研究顯示，PTH的長(zhǎng)期高水平狀態(tài)可增加慢性腎病需要長(zhǎng)期血液透析（HD）患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
針對(duì)慢性腎病相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的治療，目前我國(guó)尚無(wú)明確在說(shuō)明書中批準(zhǔn)用于治療該疾病的藥品。在我國(guó)臨床治療指南中主要針對(duì)此疾病的發(fā)病機(jī)理，推薦限制飲食中磷的攝入、磷結(jié)合劑的使用、充分透析、合理應(yīng)用活性維生素D以及手術(shù)治療。
帕立骨化醇是一種選擇性、第3代維生素D受體激活劑。該產(chǎn)品于1998年4月17日由雅培公司在美國(guó)首次獲準(zhǔn)上市，用于預(yù)防和治療與慢性腎病（現(xiàn)在指接受血液透析的慢性腎病患者）相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，帕立骨化醇美國(guó)上市商品名Zemplar，其注射劑是全球范圍內(nèi)最廣泛使用的活性維生素D治療注射劑，擁有美國(guó)約77%的第五階段慢性腎臟疾病治療市場(chǎng)。而帕立骨化醇膠囊也正迅速被應(yīng)用，并有4%的二級(jí)甲狀旁腺功能亢進(jìn)聯(lián)合慢性腎病患者正在使用帕立骨化醇膠囊進(jìn)行治療。
帕立骨化醇作為一種治療慢性腎病透析引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）的首選藥物，已經(jīng)在歐美國(guó)家得到了廣泛的應(yīng)用。在美國(guó)可注射維生素D類似物中的銷售份額（2002-2004）連續(xù)三年穩(wěn)居榜首，占有絕對(duì)的優(yōu)先地位。據(jù)雅培公司報(bào)道：2004年帕立骨化醇注射液的銷售額為3.5億美元，膠囊劑型預(yù)估年銷售額為5.0億美元。2013年雅培帕立骨化醇的銷售額3.89億美元。
