AK（Januskinase）得名于羅馬神話中名為Janus的天門神，其具有兩副相悖的面孔，分別望著過去和未來。而JAK既與上游的受體作用，又與下游的蛋白質(zhì)作用；同時JAK中除了有活性的激酶域，還有沒有活性的假激酶域，因此，JAK類似于Janus神的兩面性，故而得名。
01
JAK家族是什么？
JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，由七個同源結(jié)構(gòu)域（JH）組成，可介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號，并通過JAK-STAT信號通路傳遞下去。
JAK-STAT信號通路功能廣泛，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。
圖1：JAK-STAT信號通路作用機制
（圖片來源：DOI:10.1016/j.autrev.2019.102390）
JAK家族共有4個成員，分別是：
JAK1：主要與急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、實體器官惡性腫瘤相關(guān)；
JAK2：主要與真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān)；
JAK3：主要與急性巨幼細(xì)胞白血病、T細(xì)胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān)；
TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細(xì)胞白血病相關(guān)。
由于JAK家族的每個成員都發(fā)揮著多種作用，因此通過抑制JAK，就可以阻止血液系統(tǒng)疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、相關(guān)腫瘤等疾病的發(fā)生。這也吸引了輝瑞、諾華、艾伯維、吉利德等MNC的爭相布局。
02
JAK抑制劑潛力巨大，上市藥物兩代共存
2011年11月，全球第一款JAK抑制劑蘆可替尼獲FDA批準(zhǔn)上市，隨后輝瑞、禮來等相繼推出第一代JAK抑制劑；2019年之后，BMS、艾伯維又相繼推出第二代JAK抑制劑。
截至目前，全球范圍內(nèi)共有11款JAK抑制劑獲批上市，其中5款為第一代JAK抑制劑，6款為第二代JAK抑制劑。
據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2019年全球JAK抑制劑市場規(guī)模約為55億美元，預(yù)計2030年市場規(guī)模將增至305億美元，年復(fù)合增長率為8.0%。由此可見，JAK抑制劑都還有極大潛力等待發(fā)掘。
表1：JAK抑制劑獲批上市情況
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)公告等公開資料
03
第一代JAK抑制劑，選擇性普遍不高
諾華的蘆可替尼是一種可逆的JAK1/2抑制劑，2011年獲FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化。2017年進(jìn)入中國市場。目前除了骨髓纖維化外，還獲批治療真性紅細(xì)胞增多癥、移植物抗宿主病等，其軟膏制劑還被批準(zhǔn)用來治療白癜風(fēng)和特應(yīng)性皮炎。
輝瑞的托法替布（Tofacitinib，商品名Xeljanz）是全球第二款JAK抑制劑，其靶向JAK1/JAK2/JAK3。2012年，托法替布獲FDA批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的治療，成為自身免疫疾病領(lǐng)域的首款JAK抑制劑。2017年，枸櫞酸托法替布片在中國獲批上市，用于對甲氨蝶呤（MTX）響應(yīng)不足或?qū)ζ錈o法耐受的中重度活動性類風(fēng)濕成年患者的治療。如今，托法替布的適應(yīng)癥覆蓋了強直性脊柱炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病。
禮來/Incyte的巴瑞替尼是一款JAK1/2抑制劑，于2017年獲歐盟批準(zhǔn)治療RA，2020年獲歐盟批準(zhǔn)治療特應(yīng)性皮炎。2022年5和6月，分別獲FDA批準(zhǔn)用于成人新冠感染患者的輔助供氧治療和斑禿系統(tǒng)療法。目前其適應(yīng)癥拓展試驗還包括葡萄膜炎、幼年型關(guān)節(jié)炎等。
不過，先期獲批上市的JAK抑制劑選擇性相對較低。由于JAK家族介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，不同的受體與不同的JAK相關(guān)，因此，全面抑制JAK家族會帶來多種副作用。如JAK2的錯誤抑制會導(dǎo)致血小板減少和貧血，JAK3錯誤抑制可能會導(dǎo)致T細(xì)胞、B細(xì)胞缺乏活性，從而引發(fā)免疫缺陷和感染等。因此這也是第一代JAK抑制劑最大的安全隱患。為了降低副作用的發(fā)生，具有高選擇性的第二代抑制劑成為開發(fā)的方向。
04
第二代JAK抑制劑應(yīng)運而生
2019年8月，BMS的菲卓替尼和艾伯維的烏帕替尼同日獲FDA批準(zhǔn)上市，這標(biāo)志著對JAK家族具有選擇性的第二代JAK抑制劑正式到來。其中菲卓替尼是一款高度特異性的JAK2抑制劑，其對JAK2的抑制劑效果強于JAK1、JAK3和TYK2，獲FDA批準(zhǔn)用于骨髓纖維化的治療。
烏帕替尼是艾伯維研發(fā)的一款JAK1選擇性抑制劑，獲FDA批準(zhǔn)用于RA的治療，于2022年進(jìn)入中國市場。目前，其獲批的適應(yīng)癥除了RA外，還有非放射性軸性脊柱關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎、強直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎等。Clarivate曾預(yù)測烏帕替尼將成長為一款重磅藥物。
氘可來昔替尼是BMS研發(fā)的一款TYK2抑制劑，于2022年9月獲FDA批準(zhǔn)用于治療斑塊狀銀屑病，同時也是全球首款獲批上市的TYK2抑制劑。在選擇性方面，氘可來昔替尼表現(xiàn)突出。它不像其他JAK抑制劑那樣與激酶域（JH1）結(jié)合，而是與假激酶域（JH2）結(jié)合來引起構(gòu)象變化，從而阻斷多種免疫介導(dǎo)疾病發(fā)病機制的關(guān)鍵細(xì)胞因子（如IL-23等）的信號傳導(dǎo)。在生理濃度范圍內(nèi)，氘可來昔替尼選擇性地抑制TYK2，且在治療劑量下不抑制JAK1、JAK2或JAK3。除銀屑病外，氘可來昔替尼還被開發(fā)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、頭皮銀屑病、炎癥性腸病等多種免疫性疾病。
總之，第二代JAK抑制劑的設(shè)計原則是提高對特定JAK激酶亞型的選擇性抑制，避免由于抑制其他亞型激酶帶來的毒副作用，在保持藥物對特定疾病療效的同時降低不良反應(yīng)。但是，第二代JAK抑制劑仍未逃脫安全性風(fēng)險。
05
安全性問題是最大桎梏
這一切要從輝瑞的托法替布說起。2019年2月和7月，F(xiàn)DA曾兩次發(fā)出警告稱，托法替布可能會增加患者血栓和死亡的風(fēng)險，因此對其說明書加上黑框警告。
2021年9月，基于對一項大型隨機臨床試驗安全性的完整回顧，F(xiàn)DA表示托法替布會增加患嚴(yán)重心臟相關(guān)事件風(fēng)險，如心臟病發(fā)作、中風(fēng)、癌癥等?；谶@一結(jié)論，F(xiàn)DA對托法替布發(fā)布了新的警告。新增警告不僅要求其僅用于不耐受或?qū)NF抑制劑反應(yīng)不佳的患者，甚至還提醒患者，在治療某些炎癥疾病時，JAK抑制劑可能會增加心臟、癌癥、血栓和死亡的風(fēng)險。
同時，JAK抑制劑的安全性問題再次引發(fā)新一輪監(jiān)管機構(gòu)的擔(dān)憂。FDA認(rèn)為另外兩款JAK抑制劑巴瑞替尼和烏帕替尼可能具有與托法替布相似的潛在安全性風(fēng)險，因此對這兩款JAK抑制劑給予了黑框警告。鑒于安全性問題，F(xiàn)DA還對多款JAK抑制劑作出審查延遲決定。
表2 JAK抑制劑黑框警告詳情
資料來源：FDA
隨后歐洲監(jiān)管機構(gòu)也啟動了JAK抑制劑全面審查。歐洲藥物警戒風(fēng)險評估委員會建議，只有在沒有合適的替代治療方法的情況下，才應(yīng)將這些JAK抑制劑用于65歲或以上的患者、患重大心血管疾病風(fēng)險增加的患者、吸煙的患者以及癌癥風(fēng)險增加的人群。
在一系列監(jiān)管政策的影響下，輝瑞的托法替布銷售額出現(xiàn)大幅下降：2022年托法替布收入降至17.96億美元，同比下降27%，首次出現(xiàn)負(fù)增長。
06
依然火熱的JAK抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀
雖然身背“黑框警告”，但各JAK抑制劑生產(chǎn)商對這一領(lǐng)域依然看好。尤其是在特異性皮炎的療效驗證中，烏帕替尼與主流治療藥物度普利尤單抗進(jìn)行了頭對頭試驗。結(jié)果顯示，每日服用一次30mg烏帕替尼與隔周注射一次300mg度普利尤單抗相比，烏帕替尼組呈現(xiàn)出快速止癢和更高效皮損清除的優(yōu)勢。
挑戰(zhàn)度普利尤單抗成功后，烏帕替尼快速在歐洲、美國以及中國相繼獲批，用于治療成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應(yīng)性皮炎患者。
另外輝瑞公司也曾公開表示，JAK通路在炎癥過程中起著重要作用，因為它們參與了50多種細(xì)胞因子和生長因子的信號傳遞，其中許多因子和生長因子可以驅(qū)動免疫介導(dǎo)的疾病。因此，JAK抑制劑應(yīng)用范圍廣泛。
面對市場熱度如此高漲的一類創(chuàng)新藥，國內(nèi)一眾藥企自然不會錯過，目前國內(nèi)JAK抑制劑的研發(fā)如火如荼。
在仿制藥研發(fā)方面，2018年國家知識產(chǎn)權(quán)局做出第36902號無效宣告請求審查決定，宣告輝瑞托法替布的化合物專利無效。第二年，正大天晴和齊魯制藥拿下了托法替布仿制藥的生產(chǎn)批件。隨后國內(nèi)有超30家藥企申報了托法替布的仿制藥。
在創(chuàng)新藥研發(fā)方面，國內(nèi)在研項目多為第二代選擇性抑制劑，適應(yīng)癥主要圍繞自免領(lǐng)域疾病展開。其中以澤璟制藥的杰克替尼、恒瑞醫(yī)藥的SHR0302和信達(dá)生物的itacitinib進(jìn)度最為靠前。
澤璟制藥的鹽酸杰克替尼作為一種新型JAK抑制劑類藥物，對JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用，且對JAK2和TYK2的抑制作用最強。另外，杰克替尼還可以通過抑制激活素受體1（ACVR1）活性降低鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄，改善鐵代謝失衡，降低骨髓纖維化患者貧血發(fā)生率和減少輸血依賴。
在治療中、高危骨髓纖維化的II期臨床試驗中，杰克替尼不僅可以顯著縮小骨髓纖維化患者的脾臟體積、減輕患者的體質(zhì)性癥狀，還可以改善貧血，減少輸血依賴，改善患者的生存質(zhì)量。去年9月，杰克替尼片已向NMPA遞交新藥上市申請（NDA）。
恒瑞的SHR0302是一種高選擇性JAK1抑制劑，目前，其口服片劑和外用軟膏正在進(jìn)行多種適應(yīng)癥的臨床開發(fā)，包括斑禿、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、特應(yīng)性皮炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎等，絕大部分適應(yīng)癥已進(jìn)入III期臨床。
信達(dá)生物和/Incyte聯(lián)合開發(fā)的itacitinib是一款JAK1/2抑制劑，目前多項臨床試驗已處于Ⅲ期研究階段，包括移植物抗宿主病、實體瘤、B細(xì)胞白血病和RA等。
此外，國內(nèi)處于第二梯隊的還有微芯生物的JAK3/1/TBK1抑制劑CS12192、正大天晴的JAK2抑制劑TQ05105、迪哲醫(yī)藥的JAK1抑制劑AZD4205、科倫博泰的JAK抑制劑KL130008、高光制藥的JAK/TYK2抑制劑TLL-018以及石藥集團的JAK/Syk抑制劑SYHX1901等，以上均處于臨床I、Ⅱ期階段。
07
結(jié)語
JAK抑制劑可以說是一類令人喜憂參半的藥物。讓人欣慰的是，JAK抑制劑為患者提供了更多治療選擇，并且已經(jīng)誕生了兩款重磅炸彈藥物，在未來還會再出現(xiàn)幾款。
憂的是，炎性疾病和自身免疫性疾病治療領(lǐng)域已經(jīng)比較擁擠，隨著更多藥物獲批，未來將更加擁擠。曾有Nature文章提出，激酶正成為當(dāng)下炎癥和自免疾病藥物開發(fā)的熱門靶點，而JAK抑制劑僅是其中一種，IRAK4，RIPKs，BTK，SYK和TPL2等激酶，都在成為新藥開發(fā)的靶標(biāo)。
另外，現(xiàn)有JAK抑制劑的毒副作用仍然較大，這不可避免會對市場的拓展產(chǎn)生影響。未來JAK抑制劑的主流研發(fā)方向仍是提高選擇性，減少副作用的發(fā)生。同時改變給藥途徑也是藥企應(yīng)該思考的方向，如針對局部炎性疾病可開發(fā)乳膏劑；針對哮喘等肺部疾病可開發(fā)吸入劑等。
參考：
1. Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. JAK-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs. 2017 Apr;77(5):521-546.
2. Bao,Katherine,et al. Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation. Nature reviews Drug discovery. 20(2021):39-63.
3. 《Jak抑制劑遇“?！保l的“機會”來了？》，新藥前沿，2021-09-15.
4. 《洞察 | JAK抑制劑：國內(nèi)外競爭態(tài)勢分析》，火石創(chuàng)造，2018-11-05.
