2022年6月21日，是第22個(gè)世界漸凍人日，也恰逢中國農(nóng)歷的夏至節(jié)氣。在這個(gè)炎熱的日子里，我們需要再次關(guān)注漸凍人這一逐漸被“凍住”的群體。
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漸凍癥，世界五大絕癥之一
漸凍癥，即肌萎縮側(cè)索硬化（ALS），是一種神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為四肢和軀干肌肉進(jìn)行性加重的肌肉無力和萎縮，逐漸失去運(yùn)動(dòng)功能，像被“凍住”一般。該病進(jìn)展迅速，可使患者逐漸癱瘓直至死亡，多數(shù)患者死于呼吸肌無力導(dǎo)致的呼吸衰竭，患者平均預(yù)期壽命約2~5年。
據(jù)估計(jì)，ALS在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為十萬分之二。ALS病因至今不明，5%~10%的病例與遺傳有關(guān)，另外可能涉及基因缺陷和環(huán)境等因素。
該病與癌癥、艾滋病、白血病、類風(fēng)濕被世衛(wèi)組織列為“世界五大絕癥”。我們熟知的物理學(xué)家霍金、武漢市金銀潭醫(yī)院院長張定宇、京東副總裁蔡磊都是漸凍癥患者。
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疾病進(jìn)展迅速VS新藥研發(fā)緩慢
遺憾的是，全球治療該病的手段和藥物仍然十分有限，且多為控制癥狀，無法徹底治愈。因此，目前的臨床治療方案一方面是延緩疾病進(jìn)展，另一方面是后期配置呼吸機(jī)、眼動(dòng)儀等來提高患者生活質(zhì)量。
迄今，臨床上應(yīng)用的主要有兩種能夠干預(yù)疾病進(jìn)程的藥物。第一個(gè)是1996年美國FDA批準(zhǔn)的賽諾菲的利魯唑（Rilutek）口服藥；第二個(gè)是2017年美國FDA批準(zhǔn)的日本田邊三菱公司的依達(dá)拉奉（Edaravone）。
1999年，賽諾菲利魯唑片劑在中國上市，商品名為“力如太”。國產(chǎn)利魯唑由魯南貝特制藥、江蘇恩華藥業(yè)、萬特制藥（海南）等生產(chǎn)。
利魯唑通過抑制腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸及天冬氨酸）的釋放，抑制興奮性氨基酸的活性及穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道的失活狀態(tài)來發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。研究證明利魯唑可減少興奮性遞質(zhì)的毒性作用，增加細(xì)胞的存活率，以此達(dá)到治療目的。利魯唑可將生存期延長2~3個(gè)月，但未報(bào)告對(duì)肌肉力量、神經(jīng)功能有益。目前，利魯唑片劑是國內(nèi)漸凍人癥臨床上的主要口服藥物。
依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)自由基清除劑。臨床上多用于阻止腦梗塞的進(jìn)展，緩解其伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡和脂質(zhì)過氧化，清除自由基，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。在改善急性腦梗塞所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)能力和功能障礙發(fā)揮了重要作用。
2001年，日本田邊三菱制藥的依達(dá)拉奉首次獲批上市，用于治療腦卒中。2017年5月5日，該藥靜脈注射劑型獲FDA批準(zhǔn)用于治療ALS，這是繼利魯唑之后20余年首個(gè)獲批的ALS新藥，研究認(rèn)為該藥的作用機(jī)制為通過降低氧化應(yīng)激來延緩疾病進(jìn)展。
2022年5月14日，美國FDA批準(zhǔn)口服依達(dá)拉奉（Radicava ORS）上市，用于治療ALS，患者用藥方式更加靈活。
不過，依達(dá)拉奉對(duì)早期發(fā)病和疾病快速進(jìn)展的患者有益，但是否能夠延長生存期仍不清楚。
在利魯唑和依達(dá)拉奉應(yīng)用多年之后，ALS終于迎來了新的治療藥物。2022年6月13日，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）附條件批準(zhǔn)了Amylyx制藥公司的Albrioza（又名AMX0035，PB-TURSO），用于治療ALS，這是Albrioza在全球范圍內(nèi)的首個(gè)監(jiān)管批準(zhǔn)。臨床數(shù)據(jù)顯示，無論是作為單藥治療還是添加至ALS現(xiàn)有治療方案中，與安慰劑組患者相比，Albrioza治療組患者在功能結(jié)果方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。
本次批準(zhǔn)的條件之一，是Amylyx公司需要進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證Albrioza在ALS患者中的療效。目前，該公司已經(jīng)開展名為PHOENIX的全球性3期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)招募約600名ALS患者。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為患者生存期和功能評(píng)估。Amylyx預(yù)計(jì)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)將在2024年獲得頂線結(jié)果。
同時(shí)，Albrioza還在接受美國FDA和歐盟EMA的審查。美國FDA已將Albrioza的審查周期延長3個(gè)月至2022年9月29日，以便進(jìn)一步審查相關(guān)臨床研究的額外分析。
截至目前，美國FDA已批準(zhǔn)多款A(yù)LS藥物治療，但均是利魯唑和依達(dá)拉奉的不同制劑，如Exservan（利魯唑口腔膜劑）、Rilutek（利魯唑片劑）、Tiglutik（利魯唑混懸劑）、Radicava（edaravone，依達(dá)拉奉靜脈注射液）、Radicava ORS（依達(dá)拉奉口服混懸液）。除此之外，再無新藥。
新藥研發(fā)的緩慢，與疾病發(fā)展的迅速，形成了鮮明對(duì)比。
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新療法涌現(xiàn)，ALS患者迎來曙光
近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，細(xì)胞治療和基因治療也逐漸應(yīng)用到漸凍癥的治療當(dāng)中。
研究表明，利用干細(xì)胞治療ALS優(yōu)勢(shì)明顯：干細(xì)胞具有分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞及相關(guān)支持細(xì)胞的能力，可替代漸凍癥中丟失的神經(jīng)元和功能不良的星形膠質(zhì)細(xì)胞；移植干細(xì)胞通過釋放神經(jīng)保護(hù)性營養(yǎng)因子、免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)來預(yù)防現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化，改變漸凍癥的毒性微環(huán)境。相比于其他干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞因其來源豐富和采集方便的特點(diǎn)，被廣泛采納。
這方面進(jìn)展較快的是BrainStorm的NurOwn，此為自體干細(xì)胞療法，曾被認(rèn)為有望成為全球首個(gè)上市的ALS干細(xì)胞療法。不過，其III期臨床數(shù)據(jù)顯示，未能達(dá)到主要終點(diǎn)指標(biāo)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。但BrainStorm認(rèn)為，該藥物在病情較輕的患者中存在諸多積極影響，BrainStorm堅(jiān)持要求FDA對(duì)其繼續(xù)審查。
另外一款值得關(guān)注的干細(xì)胞療法是韓國Corestem公司的NeuroNata-R，該藥物已于2014年在韓國獲有條件批準(zhǔn)用于治療ALS。
此外，基因療法也是一種極具潛力的治療方式，主要策略包括反義寡核苷酸（ASOs）、RNA干擾（RNAi）、基因編輯、腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的基因遞送等。
ASOs和RNAi都是通過靶向信使RNA介導(dǎo)其降解，進(jìn)而降低靶基因的表達(dá)來發(fā)揮作用。這兩種策略主要針對(duì)家族性漸凍癥，這類漸凍癥具有明確的突變基因，如SOD1、C9ORF72等。理論上講，只要將突變基因消除，漸凍人的癥狀就會(huì)有所緩解，甚至完全恢復(fù)。
基因治療進(jìn)度最快的是Biogen/Ionis開發(fā)的針對(duì)SOD1的ASO藥物tofersen。2021年10月17日，渤健宣布，tofersen治療ALS的III期臨床未達(dá)到主要終點(diǎn)（改良ALS功能評(píng)定量表[ALSFRS-R]從基線至第28周的變化），不過，在生物活性和臨床功能的多個(gè)次要終點(diǎn)和探索性測(cè)定中發(fā)現(xiàn)了有利于tofersen的趨勢(shì)。而且，早期啟動(dòng)tofersen治療可導(dǎo)致SOD1-ALS患者運(yùn)動(dòng)功能、呼吸功能、肌力和生活質(zhì)量的多個(gè)指標(biāo)下降較少。
此外，tofersen還有一項(xiàng)III期試驗(yàn)（NCT0485698）正在進(jìn)行中，針對(duì)尚未發(fā)展成ALS的SOD1突變患者，即探索tofersen的ALS預(yù)防作用。tofersen最終能否獲批ALS適應(yīng)癥，以及針對(duì)哪類ALS人群，還需要看Biogen/Ionis與FDA的溝通以及tofersen的其他臨床數(shù)據(jù)進(jìn)展。
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結(jié)語
漸凍癥是一種罕見病，相較于其他疾病而言，患者數(shù)量較少，市場空間有限，面對(duì)漫長的研發(fā)期和巨額的投入，企業(yè)想要收回成本甚至賺錢似乎并不容易，也因此，鮮少有企業(yè)對(duì)該類疾病抱有興趣，這也是所有罕見病領(lǐng)域面臨的問題。
不過，我國目前有將近20萬ALS患者，他們的呼聲已被越來越多的人聽到。近年來，國家對(duì)罕見病領(lǐng)域也加大了關(guān)注和支持，相信，未來會(huì)有更多企業(yè)加入這一賽道，巨大的臨床需求也將逐漸被滿足。
參考資料：
億歐網(wǎng)：“漸凍人孤兒藥依達(dá)拉奉”狼來了，國內(nèi)藥企如何應(yīng)對(duì)？
中科院中國科普博覽：被凍住的“漸凍人生”，看科學(xué)家如何為他們“解凍”
豐碩創(chuàng)投：漸凍癥的“解凍”希望在哪里？ALS臨床管線、臨床前融資項(xiàng)目梳理
生物谷：“漸凍人”口服新藥！三菱田邊Radicava ORS(依達(dá)拉奉口服混懸劑)獲美國FDA批準(zhǔn)!
生輝：干細(xì)胞療法治療漸凍癥III期臨床數(shù)據(jù)不佳，該初創(chuàng)股價(jià)暴跌70%
