根據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，2022年3月21日阿斯利康和第一三共共同提交了抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan)的上市申請(qǐng)，不到三個(gè)月的時(shí)間（6月10日），中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)顯示，云頂新耀引進(jìn)的注射用戈沙妥珠單抗（Trodelvy）上市申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，用于治療接受至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）成人患者。與此同時(shí)國(guó)內(nèi)的藥企也在加緊布局ADC治療領(lǐng)域，在本文我們將盤點(diǎn)一下國(guó)內(nèi)外ADC藥物的研發(fā)進(jìn)展。
ADC藥物是一類通過化學(xué)接頭將單克隆抗體與不同數(shù)目小分子細(xì)胞毒素（效應(yīng)分子）偶聯(lián)起來的藥物。ADC藥物分子包括抗體、linker、小分子細(xì)胞毒素三個(gè)結(jié)構(gòu)模塊。
圖1 ADC藥物結(jié)構(gòu)和特性
ADC藥物結(jié)合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種療法的優(yōu)勢(shì)。由于抗體部分可以定向作用于腫瘤部位，因此ADC與化療藥物相比具有更好的安全性，其副作用更小，另一方面，傳統(tǒng)靶向療法通過抑制腫瘤生長(zhǎng)或促進(jìn)某些腫瘤殺傷的某些信號(hào)通路或生理過程發(fā)揮作用，ADC藥物主要通過抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂、破壞DNA結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效。ADC在人體中發(fā)揮作用主要通過以下5步驟：（1）ADC藥物通過人體循環(huán)接近靶組織，識(shí)別抗原并結(jié)合，這就要求ADC藥物具有穩(wěn)定的偶聯(lián)鏈和低疏水性；（2）ADC-抗原復(fù)合物內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞而內(nèi)化；（3）通過內(nèi)體將ADC內(nèi)部化，將ADC轉(zhuǎn)運(yùn)到早期內(nèi)體，晚期內(nèi)體和溶酶體，最后ADC在溶酶體中降解；（4）小分子細(xì)胞毒素釋放發(fā)揮藥效；（5）靶細(xì)胞凋亡、死亡。
圖2 ADC藥物作用機(jī)制，右上ADC主要作用機(jī)制，左下ADC的抗體成分與免疫效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，右下ADC的抗體成分保留其活性特征干擾靶功能，抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)以抑制腫瘤生長(zhǎng)
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ADC藥物的發(fā)展
2000年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)ADC藥物Mylotarg（吉妥珠單抗）用于成人急性髓系白血病（AML）,標(biāo)志著癌癥靶向治療ADC時(shí)代的開始。
其實(shí)ADC藥物的概念早在上世紀(jì)初就被Paul Enrlich提出，但是受技術(shù)限制長(zhǎng)期停留于理論層面。上世紀(jì)末單抗藥物獲得廣泛的臨床應(yīng)用，降低了開發(fā)ADC藥物的障礙。較差的均一性和不穩(wěn)定的藥理學(xué)性質(zhì)限制了Mylotarg的藥效，在2010年因副作用較大一度退市，直到2017年才重新獲批上市。在2000年Mylotarg獲批后的十年期間全球沒有新的ADC藥物上市。直到2011年Seagen（原西雅圖基因）的第二代ADC藥物Adcetris獲批，此后在2011-2018年全球共有4款A(yù)DC藥物獲批上市。近年來，隨著制藥行業(yè)在靶點(diǎn)研究、毒性小分子、蛋白質(zhì)工程等方面的不斷積累，ADC領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展加速。2019年以來ADC藥物迎來密集獲批，累計(jì)共有9款藥物上市，超過此前近二十年上市藥物之和。
圖3 過去一個(gè)世紀(jì)以來ADC藥物開發(fā)和批準(zhǔn)的重要事件
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目前全球已有14款A(yù)DC藥物獲批上市
截止Trodelvy在中國(guó)獲批，全球已經(jīng)有14款A(yù)DC藥物上市，7款用于治療血液腫瘤，7款用于治療實(shí)體瘤，其中有5款在中國(guó)上市，分別是羅氏的Kadcyla，Seagen/武田制藥的Adcetris，輝瑞的Besponsa，吉利德的Trodelvy，還有本土企業(yè)榮昌生物的RC48。由于ADC藥物目前主要適用于后線療法，以期為患者帶來更多的治療選擇和延長(zhǎng)生存期，所以大部分的藥物是通過加速審評(píng)審批政策上市。全球ADC藥物的整體市場(chǎng)在2021年已經(jīng)超過了50億美元。從產(chǎn)業(yè)布局上來看，國(guó)外企業(yè)由于起步較早，因此ADC研發(fā)管線較為豐富，國(guó)內(nèi)的榮昌生物和科倫博泰核心產(chǎn)品都實(shí)現(xiàn)了高額的授權(quán)合作。
表1已獲批上市的ADC藥物
來源：東吳證券，F(xiàn)DA
Enhertu關(guān)鍵臨床結(jié)果：根據(jù)發(fā)表在NEJM的研究顯示（DESTINY-Breast03），Enhertu vs Kadcyla 的12個(gè)月 PFS 率為75.8% vs 34.1%；12個(gè)月OS率為 94.1% vs 85.9%；Enhertu vs Kadcyla 的ORR為79.7% vs 34.2%，可見Enhertu在頭對(duì)頭研究中展現(xiàn)出遠(yuǎn)超 Kadcyla 的療效。在今年的ASCO上阿斯利康/第一三共公布了Enhertu的DESTINY-Breast04的臨床數(shù)據(jù)，用于治療HER 2低表達(dá)的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。試驗(yàn)結(jié)果顯示，相較于化療Enhertu將HER+/HER-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了49%（9.9m vs 5.1m），HER-陰性患者（n=58）的研究結(jié)果顯示Enhertu組和化療組mPFS分別為8.5 m vs 2.9m，mOS在Enhertu組和化療組分別為18.2m vs 8.3m。Enhertu也成為首個(gè)在Her2-low的人群中做出生存優(yōu)勢(shì)的HER2靶向治療，這有望重新定義Her2-low 乳腺癌治療。
Trodelvy關(guān)鍵臨床結(jié)果：TNBC目前主要采取化療治療，響應(yīng)率低，響應(yīng)時(shí)間短，毒作用大，Trodelvy對(duì)轉(zhuǎn)移性TNBC患者展示出良好的治療效果，ASCENT研究納入了468名無腦轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)難治性TNBC患者（Trodelvy，n=235;化療，n=233），至少接受過兩線以上化療治療。兩組患者在接受Trodelvy治療或化療后，ORR為35% vs 5%，中位PFS為5.6個(gè)月 vs 1.7個(gè)月，中位OS為12.1個(gè)月 vs 6.7個(gè)月，其治療效果顯著優(yōu)于化療對(duì)照組。
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ADC各靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈：HER2內(nèi)卷最嚴(yán)重，
中國(guó)企業(yè)布局最積極
在全球以企業(yè)主導(dǎo)的ADC藥物臨床研發(fā)共約350項(xiàng)，其中中國(guó)公司約166項(xiàng)，占比約為47%，全球在研ADC藥物的靶點(diǎn)前三分別為HER2、TROP2和CLDN18.2。HER2是目前全球ADC藥物開發(fā)的頭號(hào)靶點(diǎn)，全球有接近50款已上市或在研的靶向 HER2的ADC藥物，其中有3款已經(jīng)獲批上市，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，HER2同樣是ADC研發(fā)的頭號(hào)靶點(diǎn)，Claudin-18.2、Trop-2等靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)亦非常激烈，從研發(fā)進(jìn)度上來看目前國(guó)內(nèi)的企業(yè)研發(fā)的ADC藥物多數(shù)處于早期研究，進(jìn)展較快的集中于HER2和TROP2等靶點(diǎn)。
圖4全球和中國(guó)ADC藥物臨床階段各靶點(diǎn)占比
來源：東吳證券
表2國(guó)內(nèi)TORP2 ADC布局情況
來源：各公司官網(wǎng)和東吳證券
SKB264是目前最有希望成為國(guó)產(chǎn)首款上市的TROP2 ADC藥物，SKB264為科倫博泰擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向Trop2的人源化單克隆抗體、可酶促裂解的Linker連接著新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組合而成的抗體-偶聯(lián)藥物。在2021年ESMO大會(huì)上科倫博泰公布的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)18例實(shí)體瘤患者給予2.4-6mg/kg的SKB-264，在17例納入檢查的患者中均表現(xiàn)出一定的療效，總體ORR為35.3%。
2022年4月12日，科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰發(fā)布公告稱其開發(fā)的創(chuàng)新藥物SKB264聯(lián)合或不聯(lián)合KL-A167(PD-L1單抗)一線治療不可手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者獲準(zhǔn)進(jìn)入II期臨床階段。
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ADC研發(fā)適應(yīng)癥以腫瘤領(lǐng)域?yàn)橹?/strong>
全球ADC藥物主要集中在腫瘤領(lǐng)域，占比約為97%，中國(guó)ADC藥物均為腫瘤領(lǐng)域。全球在研ADC藥物的適應(yīng)癥前三分別為乳腺癌、肺癌、胃癌。中國(guó)重點(diǎn)布局的適應(yīng)癥也是這三種，只是胃癌管線稍多于肺癌，但是總體上中外重點(diǎn)布局的適應(yīng)癥具有較高的一致性。
圖5全球ADC研發(fā)適應(yīng)癥分布
來源：東吳證券
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ADC藥物的研發(fā)生產(chǎn)壁壘
從藥物發(fā)展歷史來看，技術(shù)平臺(tái)的迭代造就了ADC藥物治療效果和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的升級(jí)。以輝瑞的Mylotarg為代表的第一代ADC存在脫靶毒性高、藥物異質(zhì)性高的缺點(diǎn)，未能取得良好的銷售回報(bào)?；赟eagen和Immunogen技術(shù)的第二代ADC，如Adcetris和Kadcyla，目前的年銷售額已經(jīng)超過10億美元。
第一三共使用專利性Dxd平臺(tái)所開發(fā)的藥物Enhertu取得了卓越的臨床效果，未來有望成長(zhǎng)為新的重磅品種。技術(shù)平臺(tái)是ADC藥物研發(fā)的首要壁壘，毒素種類、偶聯(lián)化學(xué)方法、連接子的穩(wěn)定性均對(duì)藥物最終的臨床效果有重大影響。例如，毒性過低會(huì)限制藥物的臨床有效性；疏水性過強(qiáng)的毒素會(huì)導(dǎo)致ADC分子發(fā)生聚集，提高成藥難度；均一性、可控性較差的偶聯(lián)反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致ADC藥物異質(zhì)性過高，降低臨床有效性；穩(wěn)定性差的連接子會(huì)增大脫靶毒性，帶來較大的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
表3 ADC藥物設(shè)計(jì)原則
ADC藥物的CMC工藝開發(fā)難度高，ADC藥物除需要針對(duì)抗體和毒素各自進(jìn)行單獨(dú)的工藝開發(fā)外，還需就偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行特殊的工藝開發(fā)。例如，在利用還原半胱氨酸生成的巰基進(jìn)行偶聯(lián)時(shí)，需要進(jìn)行相應(yīng)的工藝開發(fā)以確定還原劑的最優(yōu)劑量、反應(yīng)溫度等因素。另一方面，各組件的物理、化學(xué)性質(zhì)與藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性互相影響，因此工藝開發(fā)受到的制約更多。例如小分子毒素的親水性、偶聯(lián)的氨基酸位點(diǎn)均會(huì)影響藥物的載藥分布及DAR（藥物/抗體比率）值。
總之，今年的ASCO大會(huì)上有多款A(yù)DC藥物更新了研究動(dòng)態(tài)，Trodelvy開拓了靶向Trop-2的療法，為晚期TNBC患者提供了新的治療選擇，Enhertu有望重新定義Her2-low乳腺癌治療，第一三共DXd ADC技術(shù)平臺(tái)很好的平衡了ADC藥物療效和毒性間的矛盾， ADC領(lǐng)域的研究方興未艾，相信ADC藥物在未來具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?
參考資料：
1.Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy.
2.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.
Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.
3.東吳證券和西南證券
