4月1日，清華大學陳曉媛研究員團隊撰寫的題為《Evolution of innovative drug R&D in China》的文章在線發(fā)表于Nature Reviews Drug Discovery雜志（IF=84.694），對中國創(chuàng)新藥研發(fā)轉變進行了分析。
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科技進步、政府激勵政策和監(jiān)管改革的結合，極大地推動了中國創(chuàng)新藥的研發(fā)進展。為了分析這些變化，我們分析了中國自主研發(fā)或經授權引進的已進入臨床開發(fā)但未在任何國家獲得上市的治療藥物（國內研究藥物）。根據靶點、作用機制 (MoA) 以及與全球同類藥物最高開發(fā)階段將藥物分為三類：針對新型靶點或具有新型作用機制的藥物，根據其在全球范圍內具備或不具備領先臨床開發(fā)地位分別定義為first-in-class（FIC）或fast-follower；與已獲批準藥物具有相同的靶點和相似作用機制，稱為me-too藥物。
截至2021年7月1日，所有治療領域共有2251款中國在研藥物（包括藥物和生物制劑，不包括仿制藥和生物類似物），其中FIC藥物418款，fast-follower藥物473款，me-too藥物923款（圖1）。
圖1. 中國在研藥物管線（包括疫苗）概覽。a|根據作用機制，將 2251 款藥物分為FIC、fast-follower和me-too療法。根據藥物類型，這些藥物又分為五類（小分子、單克隆抗體、重組融合蛋白、疫苗和下一代藥物）。由于信息不足而無法分類的產品被歸入“不適用”（N/A）組，不適合上述分組的產品被歸入“其他”組。下一代藥物的不同子組顯示在圓環(huán)圖中。ADC：抗體-藥物偶聯(lián)物；PROTAC：蛋白水解靶向嵌合體。b | 418 款FIC藥物按不同的治療領域進行分組。少于20款產品的治療領域和由于信息不足或不適合主要治療領域而無法分類的產品被包括在“其他”組中。
補充圖1. 不同治療領域研究藥物概覽
迄今為止，腫瘤是中國最新藥研發(fā)活躍的疾病領域，占總藥物的55%；其次是傳染病，占11%。不過，由于中國的研發(fā)創(chuàng)新仍處于起步階段，me-too藥物占據了半數(shù)。在腫瘤領域，me-too藥物包括了71款 CD 19 定向嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法、37款基于PD1/PDL1的單克隆抗體和28款HER2靶向療法。
圖2. FIC、fast-follower和me-too藥物熱門靶標TOP5.
補充圖2. 所有在研藥物熱門靶標TOP15
基于me-too藥物的成功，許多生物制藥公司提升了追求FIC或fast-follower藥物的信心，如2021年獲批的首個用于治療狼瘡的BLyS/APRIL雙靶點融合蛋白泰它西普（telitacicept）。當前，共有194款 (46%) 針對新靶標的FIC藥物，新技術在推動向FIC藥物的過渡中發(fā)揮著關鍵作用（圖1），通常是通過以新穎的技術方式解決Her2等成熟的確定靶標（圖 2）。
在下一代藥物中，細胞療法最多，其次是雙特異性或多特異性抗體（圖1；補充圖3）。細胞療法在中國仍是雙軌制的監(jiān)管體系，產品可以注冊為研究性新藥 (IND)，也可以在個別醫(yī)院的研究者發(fā)起的研究中進行驗證。截至2021年7月，394款細胞療法中的321款（81%）通過此類研究者發(fā)起的研究開始臨床開發(fā)，這可能為支持 IND 申請?zhí)峁┏醪阶C據。
補充圖3. 5類主要研究藥物概覽。下一代（next-gen）藥物進一步分類為細胞治療、雙特異性/多特異性抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物、基因治療、溶瘤病毒、核酸、蛋白水解靶向嵌合體、核酸疫苗和其他下一代藥物（不屬于任何下一代組）；FIC, first-in-class; FF, fast-follower; M2, me-too; n/a，由于信息不足而無法分類的產品。（圓餅圖下方框中定義的next-gen包括后面四類，把四類拿出來）
相對于研究者在2020年1月對腫瘤治療藥物管線的調查數(shù)據，在研抗癌藥物的數(shù)量從787款增長到1283款（圖3），增長主要由免疫腫瘤（IO）藥物（281）和靶向(180)藥物驅動。在不同類別的IO藥物中，細胞療法的增幅最大，有144款新的活躍藥物加入到管道中，其次是T細胞靶向免疫調節(jié)劑。
圖3. 中國在研抗癌藥物管線擴張
與整體FIC藥物管線一致，細胞療法和雙特異性或多特異性抗體主導了腫瘤領域FIC藥物管線（圖3）。HER2、MUC1、PSMA、GPC3、PDL1 和 EGFRvIII 仍然位居FIC藥物的TOP10靶標（補充圖4）。例如，zanidatamab是一種新型的雙特異性抗體，靶向具有細胞毒性的兩個不同的HER2表位。此外，2021 年關注的靶標范圍更加多樣化，其中近一半是多靶標組合。
補充圖4. 不同創(chuàng)新性抗腫瘤藥物TOP10靶標
補充圖5. FIC抗腫瘤藥物靶標概率
就來源而論，17%的腫瘤藥物是從海外開發(fā)商獲得許可，與2020年相當（18%，補充圖6）。其中，中國處于同步或更高階段的藥物比例從21%（29/138）上升到39%（84/214）。27個腫瘤候選藥物被授權給海外公司，6個藥物獲得美國 FDA 的快速通道或突破性治療認證。
補充圖6. 中國in-house和海外in-licensed抗腫瘤藥物開發(fā)概覽（2021 vs 2020）
傳染病是第二大最受歡迎的治療領域，包括 46種FIC藥物、52種fast-follower藥物和114種me-too藥物。其中，60個候選藥物專注于乙型肝炎。新型MoA 包括抑制HBV進入、HBV衣殼組裝調節(jié)劑、RNAi 治療劑和抗PD1/PDL1抗體。值得注意的是，國內首創(chuàng)的皮下 PD-L1納米抗體恩沃利單抗（envafolimab）最近在 IIb 期試驗（NCT04465890）中顯示出功能性治愈慢性乙型肝炎的潛力。
COVID-19 大流行也激發(fā)了開發(fā)有效療法和疫苗的積極努力。自 2020 年以來，除了在中國獲得批準的4種國產疫苗外，還有36種新開發(fā)的用于應對COVID-19的國產療法和疫苗，以及另外25種用于COVID-19的研究性藥物。值得一提的是，2021年12月，由學術界和工業(yè)界在國內發(fā)現(xiàn)并共同開發(fā)的全球第二個COVID-19中和抗體聯(lián)合療法安巴韋單抗（amubarvimab）和羅米司韋單抗（romlusevimab），獲得中國上市許可，并正在考慮謀求FDA的緊急使用授權（EUA）。
展望
中國充滿活力的創(chuàng)新候選藥物格局正日益催生上市產品。事實上,2021 年 NMPA 創(chuàng)紀錄的批準了69種新藥和疫苗，預計這些藥物在全球的影響力將會增加。
