【項(xiàng)目名稱】甲磺酸達(dá)比加群酯原料及膠囊
【注冊(cè)分類】化藥3.1+6類
【劑型規(guī)格】膠囊：美國(guó)上市：75mg、150mg
國(guó)內(nèi)進(jìn)口：110mg、150mg
【有效成分】
本品主要成甲磺酸達(dá)比加群酯（Dabigatran Etexilate Mesylate）。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C34H41N7O5?CH4O3S
分子量：723.84
CAS號(hào)：872728-81-9
【藥理藥效】
達(dá)比加群酯作為小分子前體藥物，未顯示有任何藥理學(xué)活性。口服給藥后，達(dá)比加群酯可被迅速吸收，并在血漿和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群。達(dá)比加群是強(qiáng)效、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性、直接凝血酶抑制劑，也是血漿中的主要活性成分。由于在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成。達(dá)比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。
【適應(yīng)癥】
預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞(SEE)：
先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞
左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%
伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥2級(jí)
年齡≥75歲
年齡≥65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿 ⒐谛牟』蚋哐獕?
【用法用量】
用水送服，餐時(shí)或餐后服用均可。請(qǐng)勿打開(kāi)膠囊。
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)維持終生治療。
特殊人群：
存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者：
下面列出了增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素：如，年齡≥75歲、中度腎功能不全[肌酐清除率(CrCL) 30～50ml/min]，或接受強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑聯(lián)合治療（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】中的特殊人群），抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）等。對(duì)于存在上述一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。
腎功能不全患者：
在開(kāi)始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能不全的患者(即CrCL＜30mL/min)。尚無(wú)數(shù)據(jù)支持在重度腎功能不全患者(CrCL＜30mL/min)中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見(jiàn)【禁忌】）。
輕、中度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，對(duì)于中度腎功能不全患者(肌酐清除率為30～50ml/min)，應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。在治療過(guò)程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。
達(dá)比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。
老年患者：
80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。
在老年人中開(kāi)展的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，年齡相關(guān)的腎功能下降的患者中，藥物暴露會(huì)增加。
由于腎功能損傷在老年患者（＞75歲）中很常見(jiàn)，在開(kāi)始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能不全的患者(即CrCL＜30mL/min)。
參見(jiàn)腎功能不全患者的用法用量。
與其他藥物的轉(zhuǎn)換治療：
從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療：從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。
從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療：應(yīng)在下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應(yīng)在停藥時(shí)服用本品。
從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療：應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR（凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）＜2.0時(shí)，可立即給予本品治療。
從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療：應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開(kāi)始維生素K拮抗劑(VKA)治療：
當(dāng)CrCL≥50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前3天開(kāi)始給予VKA治療；
當(dāng)30ml/min≤CrCL＜50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前2天給予VKA治療。
其他：
心臟復(fù)律：心臟復(fù)律過(guò)程中，可維持本品治療。
遺漏服藥：若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí)，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。
【國(guó)內(nèi)外上市信息】
達(dá)比加群酯Pradaxa (dabigatran)由德國(guó)勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)，于2008年4月在德國(guó)和英國(guó)率先上市，2010年在美國(guó)上市，2011年在日本上市，2013年3月通過(guò)CFDA進(jìn)口注冊(cè)認(rèn)證，目前由浙江海翔藥業(yè)與勃林格殷格翰簽訂協(xié)議，浙江海翔藥業(yè)負(fù)責(zé)其在中國(guó)區(qū)域的銷售。這是繼華法林之后50年來(lái)上市的首個(gè)新類別口服抗凝血藥物，具有里程碑意義。目前已在全球80個(gè)國(guó)家上市銷售。
勃林格殷格翰公司于2013年7月26日宣布向歐洲藥品管理局（EMA）遞交了達(dá)比加群酯應(yīng)用于急性深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的治療、以及復(fù)發(fā)性深靜脈血栓和肺栓塞預(yù)防新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)。
【知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況】
貝林格爾?英格海姆國(guó)際有限公司在中國(guó)申請(qǐng)了甲磺酸達(dá)比加群酯的專利，之后專利權(quán)轉(zhuǎn)讓給勃林格殷格翰國(guó)際有限公司?；衔飳＠鸆N1248251至2018年2月屆滿，另有晶型專利和用途專利CN1845917和CN102167695到2024年8月23日屆滿。
經(jīng)調(diào)研，我司對(duì)本品專利進(jìn)行了全面檢索和細(xì)致分析，可保證對(duì)他人專利不構(gòu)成侵權(quán)。
【產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)及市場(chǎng)前景】
50年以來(lái)第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的新型口服抗凝藥
中國(guó)頂級(jí)心血管病專家、北京大學(xué)人民醫(yī)院心血管疾病研究所所長(zhǎng)胡大一教授指出：“達(dá)比加群酯的問(wèn)世是近50多年來(lái)心房顫動(dòng)相關(guān)性卒中預(yù)防領(lǐng)域的重大飛躍，是首個(gè)獲長(zhǎng)期臨床數(shù)據(jù)支持的新型口服抗凝藥”。
抗凝治療的經(jīng)典老藥華法林本身有“短板”，如治療窗窄，在降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)，需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能并調(diào)整藥物劑量，可能與多種食物、藥物相互作用等，這都在一定程度上限制了心房顫動(dòng)患者抗凝治療的依從性。“過(guò)去50年，科學(xué)家一直致力于尋找替代華法林的新型口服抗凝藥物，達(dá)比加群酯的成功研發(fā)及上市，為臨床醫(yī)生和心房顫動(dòng)患者帶來(lái)了抗凝治療的信心?！?
美國(guó)心血管及腎臟疾病藥物咨詢委員會(huì)全票通過(guò)
美國(guó)FDA 心血管及腎臟疾病藥物咨詢委員會(huì)以9：0 投票通過(guò)，建議FDA 批準(zhǔn)達(dá)比加群酯。咨詢委員會(huì)的決議說(shuō)明達(dá)比加群酯的療效及安全性已無(wú)異議。
達(dá)比加群酯的療效和安全性，已得到近50年來(lái)全球最大型心房顫動(dòng)預(yù)后臨床試驗(yàn)——RE-LY®研究的數(shù)據(jù)支持，這也是達(dá)比加群酯獲得多國(guó)新藥注冊(cè)的重要依據(jù)。RE-LY®研究是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、雙盲、非劣效性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共有44個(gè)國(guó)家900多個(gè)研究中心參與，入選了18113例患者。結(jié)果顯示，與華法林標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，達(dá)比加群酯150mg每日2次口服可顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)和全身性栓塞達(dá)35%以上，且顯著降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)24％，同時(shí)血管性死亡、顱內(nèi)出血、致死性出血風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低。
對(duì)卒中預(yù)防效果明顯優(yōu)于華法林
主持我國(guó)達(dá)比加群酯臨床研究項(xiàng)目（RE-LY）的中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院急重癥中心朱俊教授稱：“RE-LY®研究顯示達(dá)比加群酯150mg每日2次在預(yù)防卒中方面較華法林有顯著優(yōu)勢(shì)，在所有新抗凝藥中唯一證實(shí)能減少缺血性卒中。除了更為優(yōu)越的療效外，兩個(gè)達(dá)比加群劑量都明顯減少出血性卒中。達(dá)比加群酯治療過(guò)程中無(wú)需常規(guī)血液學(xué)監(jiān)測(cè)及劑量調(diào)整，不受食物影響，對(duì)于合并使用多種藥物的心房顫動(dòng)患者來(lái)說(shuō)，顯然是更為理想的口服抗凝藥物。”
美國(guó)心房顫動(dòng)指南推薦用藥，
針對(duì)影響血栓形成的因素，可以把西藥抗血栓藥分為抗凝血藥，抗血小板藥和溶血栓藥物。三大類藥物中，抗血小板藥物占了62.49%%的市場(chǎng)份額，是抗血栓藥物領(lǐng)域的主導(dǎo)品種，抗凝血藥物占29.05%，溶血栓藥物僅占8.00%。血栓性疾病用藥市場(chǎng)占有率最高的是華法林，但由于價(jià)格低廉，市場(chǎng)份額一直不高，達(dá)比加群酯是繼華法林后第二個(gè)口服抗凝藥，且克服了華法林生物利用度低，用藥需監(jiān)測(cè)等缺點(diǎn)，有望取代華法林成為市場(chǎng)占有率最高的一個(gè)產(chǎn)品。2011年美國(guó)心房顫動(dòng)指南進(jìn)行了更新，指南建議，達(dá)比加群可作為華法林的替代治療。
市場(chǎng)廣，重磅炸彈品種
血栓性疾病死亡率非常高。全球每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)1200萬(wàn)人，接近世界總死亡人數(shù)的1/4。中國(guó)每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)到260萬(wàn)人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘。血栓的形成難以監(jiān)測(cè)，復(fù)發(fā)率很高，致殘率很高，腦血栓5年內(nèi)平均復(fù)發(fā)率在40% 以上，對(duì)血栓性疾病來(lái)說(shuō)，預(yù)防治療也非常重要。
心房顫動(dòng)（AF）是最常見(jiàn)的心律失常之一，在所有年齡人群中發(fā)病率達(dá)1%，在80歲以上人群中發(fā)病率達(dá)10%。它幾乎見(jiàn)于所有的器質(zhì)性心臟病，在非器質(zhì)性心臟病也可發(fā)生。AF 可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如心力衰竭和動(dòng)脈栓塞（中風(fēng)）等。對(duì)于達(dá)比加群酯和其他的口服抗凝藥物來(lái)說(shuō)，由房顫（AF）導(dǎo)致中風(fēng)的預(yù)防用藥才是最大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。
迄今為止，達(dá)比加群酯已在全球81個(gè)國(guó)家獲批，已成為具有最豐富的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的新型口服抗凝藥物，目前達(dá)比加群酯在全球已累積超過(guò)一百三十萬(wàn)患者的使用經(jīng)驗(yàn)，全球銷量超過(guò)10億歐元。
由于達(dá)比加群酯國(guó)內(nèi)剛上市，因此尚無(wú)國(guó)內(nèi)銷售數(shù)據(jù)，在國(guó)外市場(chǎng)上，在美國(guó)和拉丁美洲，增長(zhǎng)率為47.9%和92.6%，在歐洲市場(chǎng)上，增長(zhǎng)率已經(jīng)達(dá)到了200%，全球的總體增長(zhǎng)率為81%，僅僅用了3年時(shí)間，銷售收入已經(jīng)達(dá)到了近15億美元，一方面說(shuō)明了市場(chǎng)對(duì)于達(dá)比加群酯的認(rèn)可，另一方面達(dá)比加群酯替代華法林的進(jìn)度也是相當(dāng)快的。市場(chǎng)估計(jì)達(dá)比加群酯有成為重磅炸彈的潛力，預(yù)計(jì)最高銷售收入將達(dá)到90億美元左右。
