【項目名稱】甲磺酸達比加群酯原料及膠囊
【注冊分類】化藥3.1+6類
【劑型規(guī)格】膠囊：美國上市：75mg、150mg
國內進口：110mg、150mg
【有效成分】
本品主要成甲磺酸達比加群酯（Dabigatran Etexilate Mesylate）。
化學結構式：
分子式：C34H41N7O5?CH4O3S
分子量：723.84
CAS號：872728-81-9
【藥理藥效】
達比加群酯作為小分子前體藥物，未顯示有任何藥理學活性。口服給藥后，達比加群酯可被迅速吸收，并在血漿和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉化為達比加群。達比加群是強效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制劑，也是血漿中的主要活性成分。由于在凝血級聯(lián)反應中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預防血栓形成。達比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結合的凝血酶和凝血酶誘導的血小板聚集。
【適應癥】
預防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞(SEE)：
先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞
左心室射血分數(shù)＜40%
伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級≥2級
年齡≥75歲
年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓
【用法用量】
用水送服，餐時或餐后服用均可。請勿打開膠囊。
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應維持終生治療。
特殊人群：
存在出血風險的患者：
下面列出了增加出血風險的因素：如，年齡≥75歲、中度腎功能不全[肌酐清除率(CrCL) 30～50ml/min]，或接受強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑聯(lián)合治療（參見【藥代動力學】中的特殊人群），抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血（參見【注意事項】）等。對于存在上述一種或多種風險因素的患者，醫(yī)生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。
腎功能不全患者：
在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能不全的患者(即CrCL＜30mL/min)。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能不全患者(CrCL＜30mL/min)中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見【禁忌】）。
輕、中度腎功能不全患者無需調整劑量，對于中度腎功能不全患者(肌酐清除率為30～50ml/min)，應當每年至少進行一次腎功能評估。在治療過程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應當對腎功能進行評估。
達比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗中的該方法應用于臨床的經(jīng)驗有限。
老年患者：
80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。
在老年人中開展的藥代動力學研究顯示，年齡相關的腎功能下降的患者中，藥物暴露會增加。
由于腎功能損傷在老年患者（＞75歲）中很常見，在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能不全的患者(即CrCL＜30mL/min)。
參見腎功能不全患者的用法用量。
與其他藥物的轉換治療：
從本品轉換為腸道外抗凝治療：從本品轉換為腸道外抗凝治療應在本品末次給藥12小時之后進行。
從腸道外抗凝治療轉換為本品治療：應在下一次治療時間前2小時內服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應在停藥時服用本品。
從維生素K拮抗劑轉換為本品治療：應停用維生素K拮抗劑。當INR（凝血酶原國際標準化比值）＜2.0時，可立即給予本品治療。
從本品轉換為維生素K拮抗劑治療：應當根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時開始維生素K拮抗劑(VKA)治療：
當CrCL≥50ml/min時，在達比加群酯停藥前3天開始給予VKA治療；
當30ml/min≤CrCL＜50ml/min時，在達比加群酯停藥前2天給予VKA治療。
其他：
心臟復律：心臟復律過程中，可維持本品治療。
遺漏服藥：若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，則應忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。
【國內外上市信息】
達比加群酯Pradaxa (dabigatran)由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)，于2008年4月在德國和英國率先上市，2010年在美國上市，2011年在日本上市，2013年3月通過CFDA進口注冊認證，目前由浙江海翔藥業(yè)與勃林格殷格翰簽訂協(xié)議，浙江海翔藥業(yè)負責其在中國區(qū)域的銷售。這是繼華法林之后50年來上市的首個新類別口服抗凝血藥物，具有里程碑意義。目前已在全球80個國家上市銷售。
勃林格殷格翰公司于2013年7月26日宣布向歐洲藥品管理局（EMA）遞交了達比加群酯應用于急性深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的治療、以及復發(fā)性深靜脈血栓和肺栓塞預防新適應癥的注冊申請。
【知識產(chǎn)權情況】
貝林格爾?英格海姆國際有限公司在中國申請了甲磺酸達比加群酯的專利，之后專利權轉讓給勃林格殷格翰國際有限公司?；衔飳＠鸆N1248251至2018年2月屆滿，另有晶型專利和用途專利CN1845917和CN102167695到2024年8月23日屆滿。
經(jīng)調研，我司對本品專利進行了全面檢索和細致分析，可保證對他人專利不構成侵權。
【產(chǎn)品優(yōu)勢及市場前景】
50年以來第一個被FDA批準的新型口服抗凝藥
中國頂級心血管病專家、北京大學人民醫(yī)院心血管疾病研究所所長胡大一教授指出：“達比加群酯的問世是近50多年來心房顫動相關性卒中預防領域的重大飛躍，是首個獲長期臨床數(shù)據(jù)支持的新型口服抗凝藥”。
抗凝治療的經(jīng)典老藥華法林本身有“短板”，如治療窗窄，在降低卒中風險的同時可能導致出血風險，需頻繁監(jiān)測凝血功能并調整藥物劑量，可能與多種食物、藥物相互作用等，這都在一定程度上限制了心房顫動患者抗凝治療的依從性?！斑^去50年，科學家一直致力于尋找替代華法林的新型口服抗凝藥物，達比加群酯的成功研發(fā)及上市，為臨床醫(yī)生和心房顫動患者帶來了抗凝治療的信心?！?
美國心血管及腎臟疾病藥物咨詢委員會全票通過
美國FDA 心血管及腎臟疾病藥物咨詢委員會以9：0 投票通過，建議FDA 批準達比加群酯。咨詢委員會的決議說明達比加群酯的療效及安全性已無異議。
達比加群酯的療效和安全性，已得到近50年來全球最大型心房顫動預后臨床試驗——RE-LY®研究的數(shù)據(jù)支持，這也是達比加群酯獲得多國新藥注冊的重要依據(jù)。RE-LY®研究是一項全球、隨機、雙盲、非劣效性Ⅲ期臨床試驗，共有44個國家900多個研究中心參與，入選了18113例患者。結果顯示，與華法林標準治療方案相比，達比加群酯150mg每日2次口服可顯著降低卒中風險和全身性栓塞達35%以上，且顯著降低缺血性卒中風險24％，同時血管性死亡、顱內出血、致死性出血風險也顯著降低。
對卒中預防效果明顯優(yōu)于華法林
主持我國達比加群酯臨床研究項目（RE-LY）的中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院急重癥中心朱俊教授稱：“RE-LY®研究顯示達比加群酯150mg每日2次在預防卒中方面較華法林有顯著優(yōu)勢，在所有新抗凝藥中唯一證實能減少缺血性卒中。除了更為優(yōu)越的療效外，兩個達比加群劑量都明顯減少出血性卒中。達比加群酯治療過程中無需常規(guī)血液學監(jiān)測及劑量調整，不受食物影響，對于合并使用多種藥物的心房顫動患者來說，顯然是更為理想的口服抗凝藥物?！?
美國心房顫動指南推薦用藥，
針對影響血栓形成的因素，可以把西藥抗血栓藥分為抗凝血藥，抗血小板藥和溶血栓藥物。三大類藥物中，抗血小板藥物占了62.49%%的市場份額，是抗血栓藥物領域的主導品種，抗凝血藥物占29.05%，溶血栓藥物僅占8.00%。血栓性疾病用藥市場占有率最高的是華法林，但由于價格低廉，市場份額一直不高，達比加群酯是繼華法林后第二個口服抗凝藥，且克服了華法林生物利用度低，用藥需監(jiān)測等缺點，有望取代華法林成為市場占有率最高的一個產(chǎn)品。2011年美國心房顫動指南進行了更新，指南建議，達比加群可作為華法林的替代治療。
市場廣，重磅炸彈品種
血栓性疾病死亡率非常高。全球每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達1200萬人，接近世界總死亡人數(shù)的1/4。中國每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達到260萬人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘。血栓的形成難以監(jiān)測，復發(fā)率很高，致殘率很高，腦血栓5年內平均復發(fā)率在40% 以上，對血栓性疾病來說，預防治療也非常重要。
心房顫動（AF）是最常見的心律失常之一，在所有年齡人群中發(fā)病率達1%，在80歲以上人群中發(fā)病率達10%。它幾乎見于所有的器質性心臟病，在非器質性心臟病也可發(fā)生。AF 可引起嚴重的并發(fā)癥，如心力衰竭和動脈栓塞（中風）等。對于達比加群酯和其他的口服抗凝藥物來說，由房顫（AF）導致中風的預防用藥才是最大的市場機會。
迄今為止，達比加群酯已在全球81個國家獲批，已成為具有最豐富的臨床應用經(jīng)驗的新型口服抗凝藥物，目前達比加群酯在全球已累積超過一百三十萬患者的使用經(jīng)驗，全球銷量超過10億歐元。
由于達比加群酯國內剛上市，因此尚無國內銷售數(shù)據(jù)，在國外市場上，在美國和拉丁美洲，增長率為47.9%和92.6%，在歐洲市場上，增長率已經(jīng)達到了200%，全球的總體增長率為81%，僅僅用了3年時間，銷售收入已經(jīng)達到了近15億美元，一方面說明了市場對于達比加群酯的認可，另一方面達比加群酯替代華法林的進度也是相當快的。市場估計達比加群酯有成為重磅炸彈的潛力，預計最高銷售收入將達到90億美元左右。
