（來源：CDE官網(wǎng)）
《其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）
一、概述
《中華人民共和國中醫(yī)藥法》明確，古代經(jīng)典名方是指“至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢(shì)的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑”。根據(jù)《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》“其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，包括未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑和基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”的分類及相關(guān)要求，制定本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則主要圍繞其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑的特點(diǎn)明確藥學(xué)研究一般要求，具體研究工作參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展。
二、基本要求
（一）加強(qiáng)古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證研究
古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息的考證是開展其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑研發(fā)的基礎(chǔ)，關(guān)鍵信息包括但不限于古代經(jīng)典名方名稱、來源、處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制、劑量、制法、劑型、用法用量等。
（二）保障申報(bào)制劑與基準(zhǔn)樣品或臨床實(shí)踐所用制劑的一致性
“未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”的相關(guān)信息應(yīng)與古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息一致，申報(bào)制劑的質(zhì)量與基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量應(yīng)基本一致。
“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”應(yīng)加強(qiáng)臨床實(shí)踐所用制劑相關(guān)信息的收集、整理。相關(guān)信息包括但不限于臨床實(shí)踐所用制劑的名稱、處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制、劑量、日用飲片量、制備工藝、劑型、給藥途徑、用法用量等。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注申報(bào)制劑與臨床實(shí)踐所用制劑的一致性。
（三）加強(qiáng)全過程質(zhì)量控制，保障制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一
應(yīng)采用傳統(tǒng)工藝制備和傳統(tǒng)給藥途徑。應(yīng)加強(qiáng)藥材和飲片質(zhì)量控制研究，完善飲片炮制和制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制，明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，研究并完善制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，形成全過程質(zhì)量控制體系，保障制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一。
三、主要內(nèi)容
（一）處方
應(yīng)開展古代經(jīng)典名方名稱、來源、處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制、劑量、制法、劑型、用法用量等關(guān)鍵信息的考證。明確處方藥味及其用量，明確藥材基原、產(chǎn)地、飲片炮制、藥材/飲片質(zhì)量控制方法。保證藥材質(zhì)量可追溯。
“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”還應(yīng)提供臨床實(shí)踐所用制劑的名稱、處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等）及用量等，比較與臨床實(shí)踐所用制劑的一致性。
（二）生產(chǎn)工藝
申報(bào)制劑應(yīng)采用傳統(tǒng)工藝和傳統(tǒng)劑型。工藝路線、給藥途徑和劑型應(yīng)與古籍記載和/或臨床實(shí)踐所用制劑一致，其中以湯劑形式服用的可制成顆粒劑。
“未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”應(yīng)參照《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行研究。
“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”的工藝路線應(yīng)與臨床實(shí)踐所用制劑一致，包括單煎/合煎、先煎、后下、包煎等。以不增加安全性風(fēng)險(xiǎn)和/或不降低臨床療效為原則，工藝參數(shù)可根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際和設(shè)備特性研究后確定。應(yīng)關(guān)注劑型、輔料選擇的科學(xué)性和合理性及與臨床實(shí)踐所用制劑的一致性。如臨床實(shí)踐所用制劑的設(shè)備、生產(chǎn)規(guī)模等與申報(bào)制劑存在較大差異時(shí)，應(yīng)進(jìn)行必要的橋接研究。
（三）質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
應(yīng)研究建立全過程質(zhì)量控制體系，包括但不限于藥材/飲片、中間體、輔料、制劑以及包裝材料等質(zhì)量控制要求，保障制劑質(zhì)量可控性不低于基準(zhǔn)樣品和/或臨床實(shí)踐所用制劑。
處方含毒性藥味或現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)具有明顯毒性的藥味，應(yīng)對(duì)相關(guān)毒性成份進(jìn)行質(zhì)量控制研究，并根據(jù)研究結(jié)果在制劑中研究建立檢測(cè)方法，確定合理的限度或范圍。
制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合工藝研究等建立專屬性的鑒別、檢查、特征/指紋圖譜、含量測(cè)定等項(xiàng)目，對(duì)含量測(cè)定指標(biāo)制定合理的含量范圍（上下限）。
（四）穩(wěn)定性研究
穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)支持?jǐn)M定的有效期、貯藏條件、包裝材料。應(yīng)明確直接接觸藥品的包裝材料及其質(zhì)量控制要求。
申請(qǐng)上市時(shí)，應(yīng)提供全部已完成的穩(wěn)定性研究資料，一般應(yīng)包括加速試驗(yàn)6個(gè)月和長期試驗(yàn)18個(gè)月的研究數(shù)據(jù)。上市后，應(yīng)按照提交的穩(wěn)定性研究計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性考察，做好相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)防控工作，保障藥品質(zhì)量穩(wěn)定。
此外，如果申報(bào)制劑與臨床實(shí)踐所用制劑處方、生產(chǎn)工藝、主要工藝參數(shù)、輔料種類及用量、劑型、規(guī)格、直接接觸藥品的包裝材料等一致時(shí)，臨床實(shí)踐所用制劑的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)可以作為申報(bào)制劑擬定有效期的支持性數(shù)據(jù)。
（五）相關(guān)性研究
對(duì)于“未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”，應(yīng)參照《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》“（六）相關(guān)性研究”內(nèi)容進(jìn)行相關(guān)性研究，說明全過程的量質(zhì)傳遞情況。
對(duì)于“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”，應(yīng)在申報(bào)制劑與臨床實(shí)踐所用制劑處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等）、藥量比例、工藝路線、日用飲片量、給藥途徑一致的前提下，采用合適的指標(biāo)（如干膏率、浸出物/總固體、指標(biāo)成份的含量、特征/指紋圖譜）進(jìn)行對(duì)比分析，研究申報(bào)制劑與臨床實(shí)踐所用制劑的相關(guān)性。
《其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》起草說明
一、起草目的
《中華人民共和國中醫(yī)藥法》明確，古代經(jīng)典名方是指“至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢(shì)的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑”。為促進(jìn)中藥傳承發(fā)展，加強(qiáng)對(duì)古典醫(yī)籍精華的梳理和挖掘，在《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》中細(xì)化了“古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”注冊(cè)分類，豐富了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑范圍，明確按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑和其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑的注冊(cè)申報(bào)路徑。其中其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑屬于中藥注冊(cè)分類3.2類，包括未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑和基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑。為促進(jìn)中醫(yī)藥傳承精華、守正創(chuàng)新，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，指導(dǎo)申請(qǐng)人開展其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑的研究，根據(jù)業(yè)界的意見和建議，制定本指導(dǎo)原則。
二、起草過程
2021年7月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品藥審中心成立《其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》起草小組。經(jīng)起草小組多次討論、征求意見，中藥民族藥藥學(xué)部技術(shù)委員會(huì)審核，2022年2月17日形成《其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（初稿）》。
2022年2月22日，召開了指導(dǎo)原則專家討論會(huì)，邀請(qǐng)了科研院所、中醫(yī)藥院校、中醫(yī)醫(yī)院、中藥監(jiān)管科學(xué)研究機(jī)構(gòu)等多家單位的專家對(duì)初稿進(jìn)行討論。會(huì)后根據(jù)專家意見，對(duì)指導(dǎo)原則初稿進(jìn)行了修改。
2022年3月25日，召開了有科研院所、中醫(yī)藥院校、中醫(yī)醫(yī)院、中藥監(jiān)管科學(xué)研究機(jī)構(gòu)的專家和10家企業(yè)代表參加的指導(dǎo)原則改稿會(huì)，對(duì)指導(dǎo)原則進(jìn)一步研討修訂。
根據(jù)專家意見和建議，對(duì)指導(dǎo)原則進(jìn)一步修訂，并在國家藥品監(jiān)督管理局藥品藥審中心內(nèi)部進(jìn)一步征求意見，經(jīng)中藥民族藥藥學(xué)部技術(shù)委員會(huì)審核，形成了《其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。
三、起草思路
根據(jù)其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑的特點(diǎn)和《中華人民共和國中醫(yī)藥法》《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求〉的通告（2020年第68號(hào)）》及其附件《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》以及相關(guān)政策解讀等要求，明確該注冊(cè)分類（3.2類）的基本要求及需要關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容，并明確“未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”和“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”的不同要求。
四、主要內(nèi)容
指導(dǎo)原則正文分為概述、基本要求、主要內(nèi)容三部分。強(qiáng)調(diào)應(yīng)加強(qiáng)古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證研究；保障申報(bào)制劑與基準(zhǔn)樣品或臨床實(shí)踐所用制劑的一致性；加強(qiáng)全過程質(zhì)量控制，保障制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一。并從處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究及相關(guān)性研究五個(gè)方面明確了具體要求。
五、需要說明的問題
（一）關(guān)于關(guān)鍵信息考證及專家審評(píng)
由于其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑來源于古代經(jīng)典名方，故強(qiáng)調(diào)應(yīng)發(fā)揮中醫(yī)藥原創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，加強(qiáng)古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證研究。
根據(jù)《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求〉的通告（2020年第68號(hào)）》的有關(guān)要求，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的藥品上市許可審評(píng)程序組織專家對(duì)其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑進(jìn)行技術(shù)審評(píng)。專家對(duì)申請(qǐng)人考證的關(guān)鍵信息的準(zhǔn)確性及與古代經(jīng)典名方的一致性進(jìn)行審定。
（二）關(guān)于該注冊(cè)分類（3.2類）所包括兩種情形的相關(guān)要求
“未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”應(yīng)與古籍記載一致，因此應(yīng)參照《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行研究。
“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”應(yīng)在收集整理臨床實(shí)踐所用制劑信息的基礎(chǔ)上進(jìn)行開發(fā)研究，保障申報(bào)制劑與臨床實(shí)踐所用制劑的一致性。
（三）關(guān)于傳統(tǒng)工藝
《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求〉的通告（2020年第68號(hào)）》要求該類制劑均應(yīng)采用傳統(tǒng)工藝制備，采用傳統(tǒng)給藥途徑。本指導(dǎo)原則中的“傳統(tǒng)工藝”可參照《總局關(guān)于對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告（2018年第19號(hào)）》相關(guān)規(guī)定。
（四）關(guān)于穩(wěn)定性研究
關(guān)于在申報(bào)時(shí)應(yīng)提供多長時(shí)間的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，經(jīng)討論認(rèn)為，穩(wěn)定性研究是藥品（特別是新藥）研究的重要內(nèi)容，與制劑處方研究（輔料種類和用量篩選等）、生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、包裝及貯藏條件選擇等研究內(nèi)容密切相關(guān)。若穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)藥物質(zhì)量的問題，可能會(huì)涉及調(diào)整制劑處方輔料、工藝、包裝及貯藏條件等。藥品的有效期一般情況下應(yīng)以長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，而且為滿足藥品上市流通的實(shí)際需求，藥品批準(zhǔn)上市的有效期也不宜過短。通過反復(fù)研究認(rèn)為，為保證制劑質(zhì)量，在本指導(dǎo)原則中規(guī)定“申請(qǐng)上市時(shí)，應(yīng)提供全部已完成的穩(wěn)定性研究資料，一般應(yīng)包括加速試驗(yàn)6個(gè)月和長期試驗(yàn)18個(gè)月的研究數(shù)據(jù)。上市后，應(yīng)按照提交的穩(wěn)定性研究計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性考察，做好相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)防控工作，保障藥品質(zhì)量穩(wěn)定”。
此外，如需使用臨床實(shí)踐所用制劑的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)作為申報(bào)制劑擬定有效期的支持性數(shù)據(jù)，申報(bào)制劑與臨床實(shí)踐所用制劑處方、生產(chǎn)工藝、主要工藝參數(shù)、輔料種類及用量、劑型、規(guī)格、直接接觸藥品的包裝材料等應(yīng)一致。
（五）關(guān)于相關(guān)性研究
其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑所包括的兩種情形均應(yīng)進(jìn)行相關(guān)性研究，應(yīng)根據(jù)各自特點(diǎn)進(jìn)行量質(zhì)傳遞規(guī)律分析?！拔窗垂糯?jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”應(yīng)根據(jù)相關(guān)性研究結(jié)果確定申報(bào)制劑所用藥材、飲片、中間體、制劑等的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)，保障申報(bào)制劑與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量的一致性；“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注申報(bào)制劑與臨床實(shí)踐所用制劑的一致性。
