當(dāng)加速審批不再加速，“捷徑”道路上的適應(yīng)癥不斷被撤回的時候，AA路徑改革勢在必行？！
又有兩款重磅藥物適應(yīng)癥被撤回
日前，強(qiáng)生與合作伙伴艾伯維共同宣布，將自愿撤回加速伊布替尼的兩項適應(yīng)癥批準(zhǔn)：用于治療既往接受過至少一種治療方案的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，以及既往接受過一種抗CD20治療的邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）患者。
作為BTK首款上市產(chǎn)品，2013年，伊布替尼獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于MCL適應(yīng)癥的治療；2017年，伊布替尼獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于MZL適應(yīng)癥的治療。
伊布替尼上市后，銷售額快速攀升。據(jù)強(qiáng)生2016年財報，伊布替尼上市3年后，產(chǎn)品年銷量就從2014年的2億美元增長至12.51億美元，成為當(dāng)時強(qiáng)生的新業(yè)績增長點(diǎn)。
然而在通過加速評審上市后，伊布替尼的驗證性臨床數(shù)據(jù)卻沒達(dá)到預(yù)期。在名為SHINE的III期臨床試驗中，評估了伊布替尼治療MCL患者的表現(xiàn)。
雖然達(dá)到了無進(jìn)展生存期（PFS）這一主要終點(diǎn)，但與安慰劑相比，伊布替尼具有較大的副作用。結(jié)果顯示，在中位隨訪84.7個月時，伊布替尼組的中位PFS為80.6個月，安慰劑組為52.9個月。但是由于伊布替尼的副作用較大，影響了OS，以至于伊布替尼組的7年OS為55%，低于安慰劑組的56.8%。
在評估MZL適應(yīng)癥的III期臨床試驗SELENE中，伊布替尼未達(dá)到PFS這一主要終點(diǎn)。
隨著FDA對加速審批流程的監(jiān)管趨嚴(yán)，伊布替尼不得不撤回之前通過AA途徑獲批的兩項適應(yīng)癥。
同樣的，近日，CovisPharma應(yīng)FDA要求，撤回其治療早產(chǎn)的藥物Makena。Makena最初在一項名為Meis臨床試驗的基礎(chǔ)上獲得FDA加速批準(zhǔn)。這項研究共納入463名有自發(fā)性早產(chǎn)史的單胎妊娠女性，結(jié)果顯示Makena的活性成分己酸羥孕酮能夠降低復(fù)發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險。
但在Makena上市后的確證性試驗PROLONG試驗中，納入了新生兒結(jié)局終點(diǎn)，以此確認(rèn)Makena對新生兒的臨床益處。結(jié)果未能證明Makena對早產(chǎn)的替代性終點(diǎn)、新生兒結(jié)局有影響。最終在針對Makena確證性試驗對早產(chǎn)并發(fā)癥新生兒發(fā)病率和死亡率獲益問題上，15位專家都投了反對票。
另一項核心討論，即現(xiàn)有證據(jù)是否表明Makena對降低有單胎自發(fā)性早產(chǎn)史的單胎妊娠女性早產(chǎn)風(fēng)險的批準(zhǔn)適應(yīng)癥有效方面，13位專家持反對意見，剩余2位分別投了支持票、棄權(quán)。
Makena于2011年獲FDA加速批準(zhǔn)上市，但直到8年后，CovisPharma才向FDA提交驗證性臨床III期數(shù)據(jù)。而且在PROLONG試驗結(jié)果公布后，F(xiàn)DA直到2020年才提議撤銷相關(guān)加速批準(zhǔn)，2022年底才召開聽證會。
事實上，近年來，除伊布替尼與Makena外，還有多款藥物適應(yīng)癥被FDA要求撤回，如2022年FDA接連撤回Rucaparib、奧拉帕利、尼拉帕利3個PARP抑制劑在卵巢癌的4個適應(yīng)癥...
這一曲折漫長的過程無不暴露出AA途徑的制度沉疴。為了打破這一沉疴，F(xiàn)DA也對加速批準(zhǔn)制度進(jìn)行了改革。
AA路徑改革勢在必行
1992年，為了應(yīng)對HIV-AIDS危機(jī)，F(xiàn)DA創(chuàng)立了藥品加速批準(zhǔn)（acceleratedapproval，AA）路徑，旨在將急需的藥物快速推向市場。
基于這項路徑，待審批的藥物可依賴替代終點(diǎn)指標(biāo)，而不是必須像總生存期（OS）這樣具有臨床意義的終點(diǎn)，從而能夠較傳統(tǒng)臨床試驗終點(diǎn)更快得出結(jié)果。
根據(jù)FDA的規(guī)定，經(jīng)過AA批準(zhǔn)的藥物上市后，需要在確證性臨床試驗中證明可以改善患者的生存獲益，才能轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)，否則就有撤回上市資格的可能。
自AA路徑設(shè)立以來，其對全球藥物開發(fā)具有重要意義。然而在后來的發(fā)展進(jìn)程中，AA路徑在一定程度上也偏離了其最初意圖。
據(jù)《英國醫(yī)學(xué)雜志》報道，在AA途徑下批準(zhǔn)的253種藥物中，高達(dá)44%的藥物尚未被證明臨床有效。在一項發(fā)表在《JAMA內(nèi)科學(xué)》雜志的研究中發(fā)現(xiàn)，從1992年至2017年，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)的93種癌癥藥物適應(yīng)癥中，只有19種在驗證試驗中證明了患者OS得到了提高。
基于以上數(shù)據(jù)，美國業(yè)內(nèi)對AA進(jìn)行改革的呼聲一直不斷。尤其是2021年6月，治療阿爾茨海默病的新藥Aduhelm通過AA途徑獲批后，業(yè)內(nèi)人士對AA路徑的質(zhì)疑達(dá)到了頂峰。重重壓力之下，F(xiàn)DA對AA路徑開始改革。
將從哪些方面改革？
對于已被證實無效的藥物，F(xiàn)DA在撤回過程中表現(xiàn)比較遲緩的問題，F(xiàn)DA局長RobertCaliff曾表示，要求制藥企業(yè)提供加速審批藥物所需的科學(xué)證據(jù)。
同時，F(xiàn)DA藥品審評與研究中心主任也表示，F(xiàn)DA需要更多的權(quán)利來快速撤銷加速批準(zhǔn)的產(chǎn)品。關(guān)于如何改進(jìn)快速批準(zhǔn)的相關(guān)建議，業(yè)內(nèi)人士曾建議，F(xiàn)DA應(yīng)該把最終確定驗證性實驗的方案作為加速批準(zhǔn)的條件之一，一旦驗證性試驗失敗，將自動觸發(fā)將藥物從市場上撤回的決定。
未來，F(xiàn)DA對加速批準(zhǔn)流程的改革在很大程度上可能會借鑒歐盟、英國、瑞士等國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相似流程。
改革的方向之一是可能會給驗證性試驗的完成加上一個期限，以此來確保各公司盡早完成試驗；另一個方向可能是藥物獲得進(jìn)入加速批準(zhǔn)流程的條件，如在歐盟、瑞士、英國等國家，只有新的分子才有可能獲得加速批準(zhǔn)。
今年3月份，F(xiàn)DA還發(fā)布了《腫瘤藥物加速審批的臨床設(shè)計指南草案》，在草案中強(qiáng)調(diào)，隨機(jī)對照試驗是藥物獲得加速審批的金標(biāo)準(zhǔn)，而單臂臨床試驗將只在特定情況下使用。而且FDA還要求在藥企提交藥物加速審批的同時，要開展驗證性臨床試驗。
比如，以隨機(jī)對照試驗支持加速審批時，如果設(shè)計兩個隨機(jī)對照試驗，一個可采取早期終點(diǎn)（如響應(yīng)率）用于支持加速審批、另一個則采取長期終點(diǎn)（如生存期）用于確認(rèn)臨床獲益，但第二個確證性試驗需要在加速審批提交時就開始進(jìn)行、最好能完成入組。
以單臂臨床試驗支持加速審批時，對單臂臨床試驗的終點(diǎn)提出了更高要求，如使用新的替代終點(diǎn)需有強(qiáng)有力的機(jī)理支撐，且臨床終點(diǎn)需與產(chǎn)品獲批后的標(biāo)簽一致。
對于加速審批后的確證性試驗，嚴(yán)格要求藥品在獲得加速審批后通過確證性試驗來驗證臨床獲益，需要在審批前就開始這一臨床，并與FDA充分提前溝通。
小結(jié)
加速批準(zhǔn)路徑自1992年設(shè)立以來，已經(jīng)幫助多款創(chuàng)新藥物提前獲批上市，為急需的患者解決燃眉之急。
在2018—2020年美國FDA藥物評價與研究中心（CDER）批準(zhǔn)的新藥中，通過加速批準(zhǔn)上市的新藥所占的比例分別為7%（2018年）、19%（2019年）和23%（2020年）。
然而藥物上市后往往因為企業(yè)的懈怠或者醫(yī)療水平的發(fā)展、患者招募困難等，無法按時完成確證性臨床試驗以驗證藥物療效。
無效的藥物存在于市場上不僅對患者無益，還會造成醫(yī)?；鸬睦速M(fèi)等。因此，對于FDA來說，與上市速度同樣重要的是撤市速度。
參考：
1.《 BTK抑制劑變局：強(qiáng)生跌倒，百濟(jì)神州吃飽》，醫(yī)藥投資部落，2023-04-08；
2.Failed cancer immunotherapies cost Medicare hundreds of millions. How should FDA revamp accelerated approvals?
3.https://www.regulations.gov/comment/FDA-2020-N-2029-0381
https://covispharma.com/index.php/covis-pharma-reports-on-fda-advisory-committee-hearing-for-makena/.
4.Modernising the US FDA's Accelerated Approval pathway. Lancet Oncology. 2023 Mar; 24(3): 203-205. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00020-7.
