醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)：改良型新藥被認(rèn)為是符合我國(guó)制藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的方向之一。不過(guò)，其價(jià)值在國(guó)內(nèi)一度被低估，近年大幅改觀，也吸引了越來(lái)越多企業(yè)進(jìn)入，改良型新藥未來(lái)增長(zhǎng)有哪些機(jī)會(huì)點(diǎn)？
蘇志桂：我國(guó)改良型新藥迎來(lái)發(fā)展藍(lán)海的同時(shí)，還存在巨大的發(fā)展空間。未來(lái)，還需要繼續(xù)從臨床需求出發(fā)，去研發(fā)更多改良型新藥。
一是慢病領(lǐng)域。隨著社會(huì)人口老齡化加劇，慢病患者數(shù)量隨之增長(zhǎng)，慢病通常需要長(zhǎng)期給藥，對(duì)安全性、依從性比短期用藥有更高要求，改良藥需求迫切。
二是兒童藥領(lǐng)域。兒童藥缺乏，而三孩政策開(kāi)放，國(guó)內(nèi)兒童用藥市場(chǎng)需求巨大。企業(yè)可根據(jù)兒童生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)和兒科臨床實(shí)踐需要，開(kāi)發(fā)兒童用化學(xué)藥品改良型新藥。
三是降低醫(yī)護(hù)成本。企業(yè)還可通過(guò)改良型新藥，讓醫(yī)護(hù)用藥過(guò)程更加便利，從而進(jìn)一步提高服務(wù)質(zhì)量、降低醫(yī)護(hù)成本。
四是將新給藥系統(tǒng)和新技術(shù)應(yīng)用于開(kāi)發(fā)改良型新藥，可在安全性和有效性上進(jìn)行突破，亦是未來(lái)的機(jī)會(huì)點(diǎn)。例如應(yīng)用白蛋白納米創(chuàng)新技術(shù)制備的白蛋白結(jié)合型紫杉醇，在安全性和有效性上都顯著提高，同時(shí)也大大縮短了注射所需時(shí)間、減輕醫(yī)護(hù)負(fù)擔(dān)。
五是借助人工智能發(fā)現(xiàn)老藥新用，會(huì)是藥物改良之路上值得關(guān)注的發(fā)展方向。
李又欣：當(dāng)前，改良型新藥在需求端、政策端和技術(shù)端的三大驅(qū)動(dòng)因素下面臨前所未有的發(fā)展機(jī)遇，將是中國(guó)新藥研發(fā)的未來(lái)趨勢(shì)。一方面，由于目前國(guó)內(nèi)做1類創(chuàng)新藥的企業(yè)是極少數(shù)；另一方面，改良型新藥對(duì)已上市藥物進(jìn)行再創(chuàng)新，滿足臨床需求，實(shí)現(xiàn)增效減毒，提高患者順應(yīng)性，提升產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品服務(wù)于臨床。
改良型新藥的未來(lái)機(jī)會(huì)：
一是治療領(lǐng)域的改變。近年來(lái)，在研改良型新藥的適應(yīng)癥領(lǐng)域發(fā)生了較大變化。過(guò)去，在研改良型新藥的適應(yīng)癥通常在精神分裂、疼痛、多動(dòng)癥、帕金森、癲癇等精神神經(jīng)領(lǐng)域以及眼部用藥領(lǐng)域，高血壓、心血管等慢病適應(yīng)癥也有改良型新藥上市?，F(xiàn)在，改良型新藥逐步往癌癥以及孤兒藥適應(yīng)癥方面發(fā)展，糖尿病改良型新藥的在研數(shù)量也明顯增多。
二是制劑技術(shù)的進(jìn)步。制劑技術(shù)是至關(guān)重要的因素?，F(xiàn)在微球、脂質(zhì)體等技術(shù)都已有多款產(chǎn)品上市，國(guó)內(nèi)技術(shù)已經(jīng)在向國(guó)外看齊，未來(lái)精準(zhǔn)的靶向制劑和細(xì)胞內(nèi)遞送制劑也在逐步成熟。
三是輔料的研發(fā)生產(chǎn)能力。對(duì)于緩控釋制劑，載體材料是很關(guān)鍵的。如微球所需的PLGA，現(xiàn)在很多想做這個(gè)方向的企業(yè)都是只能使用國(guó)外供應(yīng)商的輔料，質(zhì)量其實(shí)無(wú)法得到很好的控制，最終生產(chǎn)制劑的質(zhì)量也很難把控。所以，關(guān)鍵輔料的自研自產(chǎn)，對(duì)于改良型新藥的研發(fā)企業(yè)是重要的一環(huán)。
四是整體研發(fā)實(shí)力的提升。如果只單純地進(jìn)行藥物傳輸系統(tǒng)（DDS）改良，而不具備新活性成分（API）合成及改進(jìn)優(yōu)勢(shì)，空間就比較有限，難以達(dá)到預(yù)計(jì)的市場(chǎng)規(guī)模。理想的改良型新藥研發(fā)平臺(tái)，應(yīng)具備新藥臨床研究能力，有新API的合成及改進(jìn)能力，有多種DDS技術(shù)手段的一體化平臺(tái)，進(jìn)行多途徑改良，才能打造前沿化的創(chuàng)新研發(fā)體系，滿足臨床需求。
郭東升：在國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新，支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、對(duì)疾病具有明確或者特殊療效的藥物創(chuàng)新的背景下，改良型新藥由于具有一定的臨床基礎(chǔ)，大部分產(chǎn)品不需要按照創(chuàng)新藥做更多的早期探索臨床試驗(yàn)，甚至在確證性臨床試驗(yàn)中也可借鑒已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)。但是，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上要求依然很高，需要有專業(yè)的設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)和設(shè)計(jì)軟件。
改良型新藥未來(lái)增長(zhǎng)的機(jī)會(huì)點(diǎn)：
一是兒童用藥市場(chǎng)。兒童用藥缺乏合適的劑型或藥物，存在巨大的未滿足需求。不管從“量”上還是從“質(zhì)”上，兒童用藥都存在著巨大的市場(chǎng)空間。
二是罕見(jiàn)病市場(chǎng)。俗話說(shuō)，“罕見(jiàn)病不罕見(jiàn)”。除了首批罕見(jiàn)病目錄收錄的121個(gè)常見(jiàn)罕見(jiàn)病外，罕見(jiàn)病種類還有數(shù)千種。改良型新藥的研發(fā)可聚焦相關(guān)疾病，以填補(bǔ)國(guó)內(nèi)相關(guān)罕見(jiàn)病治療用藥的空白。
這也符合《“十四五”國(guó)家藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》中提到的，鼓勵(lì)具有臨床價(jià)值的新藥和臨床急需仿制藥研發(fā)上市，對(duì)具有明顯臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥，防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見(jiàn)病等疾病的臨床急需藥品以及兒童用藥，符合條件的以優(yōu)先審評(píng)審批。
促進(jìn)有序研發(fā)的建議
“
醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)：對(duì)于促進(jìn)我國(guó)改良型新藥有序研發(fā)有何建議？
金方：原來(lái)大家一直認(rèn)為，與創(chuàng)新藥相比，改良型新藥具有市場(chǎng)新、研發(fā)快、投入少三大特點(diǎn)，其實(shí)是不一定的。改良型新藥同樣也面臨周期長(zhǎng)、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高，而且由于改良型新藥的保護(hù)壁壘不高，臨床上失敗的項(xiàng)目也很多。在這樣的市場(chǎng)環(huán)境下，改良型新藥一定要做到有序研發(fā)。比如，對(duì)于長(zhǎng)效制劑使用頻率從1天改良成3～4天的情況，CDE就直接明確要求做成一周或一月更有臨床價(jià)值，否則患者容易記錯(cuò)何時(shí)用藥。
另外，對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，開(kāi)發(fā)改良型新藥一定要有所積淀，并對(duì)臨床有深入了解。在中國(guó)市場(chǎng)上，還有大量未被滿足的臨床需求，企業(yè)要加強(qiáng)與臨床醫(yī)生溝通，抓住臨床痛點(diǎn)，并在擅長(zhǎng)的適應(yīng)癥領(lǐng)域做深做強(qiáng)。
總結(jié)來(lái)看，我們還是要圍繞臨床優(yōu)勢(shì)，對(duì)需要的藥物進(jìn)行針對(duì)性改良，靈活使用數(shù)據(jù)借用策略，科學(xué)減少研發(fā)成本，縮短研發(fā)周期。同時(shí)，也要設(shè)計(jì)一個(gè)最有效、優(yōu)效的法規(guī)路徑，以通過(guò)審批獲批上市。在此過(guò)程中，也要建立技術(shù)壁壘和專利保護(hù)，進(jìn)一步延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期，以進(jìn)入發(fā)展的良性循環(huán)道路上。對(duì)此，企業(yè)需要明確臨床需求，進(jìn)行全面的立項(xiàng)考量，打造過(guò)硬的技術(shù)平臺(tái)和研發(fā)策略，為社會(huì)和患者提供更加有效、安全、適應(yīng)性強(qiáng)的改良型新藥。
蘇志桂：我國(guó)強(qiáng)調(diào)改良型新藥需要明確的臨床優(yōu)勢(shì)。從監(jiān)管角度，可為病患和醫(yī)生提供更多更好的藥物；從企業(yè)角度，在嚴(yán)要求下開(kāi)發(fā)具有顯著臨床優(yōu)勢(shì)的改良型新藥，需要更大的投入，因而，為了鼓勵(lì)持續(xù)創(chuàng)新，應(yīng)在各級(jí)政策上對(duì)改良型新藥給予合理的支持。
對(duì)于改良型新藥的臨床優(yōu)勢(shì)判斷，要從多學(xué)科的角度出發(fā)。評(píng)價(jià)是否有真正的臨床優(yōu)勢(shì)，可能需要臨床醫(yī)生和護(hù)士、藥政注冊(cè)專家、藥劑專家、臨床統(tǒng)計(jì)專家等多方共同發(fā)力，從而有利于監(jiān)管部門(mén)和企業(yè)間達(dá)到統(tǒng)一。
“鼓勵(lì)創(chuàng)新+重視臨床價(jià)值”為改良型新藥的整體導(dǎo)向。從藥品研發(fā)的角度，如果立項(xiàng)滿足了臨床需求，下一步的重點(diǎn)就是產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)策略、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。此外，如何體現(xiàn)自身的優(yōu)勢(shì)，又能最大程度地減少時(shí)間和資金成本，也是企業(yè)需要重點(diǎn)考慮的問(wèn)題。
李又欣：從趨勢(shì)看，因?yàn)閲?guó)家政策以鼓勵(lì)創(chuàng)新和重視臨床價(jià)值為整體導(dǎo)向，未來(lái)改良型新藥的研發(fā)數(shù)量肯定會(huì)大幅增加。這就要求企業(yè)和藥審中心都把好關(guān)，企業(yè)不能盲目地開(kāi)發(fā)立項(xiàng)，要先基于臨床需求，尋找解決未滿足臨床需求的合適方向進(jìn)行產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，并規(guī)范建立自身從CMC、PC到臨床的研發(fā)能力。也希望藥審中心多發(fā)布一些指導(dǎo)原則，便于改良型新藥的有序開(kāi)發(fā)。
高端制劑的改良新藥從一定程度上避免了低水平重復(fù)，但我國(guó)制劑創(chuàng)新水平與國(guó)外仍存在較大差距。釋藥系統(tǒng)的創(chuàng)新實(shí)際上離不開(kāi)制劑技術(shù)、藥用輔料、給藥裝置、制劑設(shè)備、檢測(cè)設(shè)備和包裝材料的創(chuàng)新，涉及多學(xué)科，需要國(guó)家從多方面進(jìn)行整體政策配套和資金扶持，才能不斷推進(jìn)行業(yè)健康有序發(fā)展。
郭東升：改良型新藥是對(duì)已知活性成分的上市藥品進(jìn)行優(yōu)化，因此，改良型新藥的開(kāi)發(fā)更要關(guān)注臨床優(yōu)勢(shì)，包括更好的療效、安全性、便利性等。改良型新藥的有序研發(fā)意味著在立項(xiàng)時(shí)，就要根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，開(kāi)展差異化研究，以更好地服務(wù)于臨床。切忌從市場(chǎng)的角度出發(fā)，導(dǎo)致資源浪費(fèi)和盲目跟風(fēng)。
在藥企加速創(chuàng)新發(fā)展及政策支持的背景下，對(duì)已上市的產(chǎn)品改良讓其臨床價(jià)值更高，將是未來(lái)藥物創(chuàng)新的一個(gè)主戰(zhàn)場(chǎng)。
